Aktuality, Z kongresů

Zpráva ze severského sympozia o migréně: Anti-CGRP – od molekuly k lidem

O migréně se hovořilo v dánské Kodani koncem listopadu 2019. O americké doporučené postupy i vlastní zkušenosti se podělil ředitel Centra pro bolesti hlavy jižní Kalifornie Andrew Blumenfeld. Další zajímavá přednáška tohoto řečníka obsahovala doporučení pro konkomitantní podání onabotulotoxinu a anti CGRP protilátek. Z jeho prezentací přinášíme podstatné informace.

Americké doporučené postupy o použití anti CGRP a klinické zkušenosti s anti-CGRP protilátkami

Blokáda receptoru a ligandu

Migréna je polygenní onemocnění, v němž hraje roli více než 30 různých identifikovaných genů. Zvýšená koncentrace CGRP u pacientů s migrénou představuje opakovanou zátěž vedoucí ke zvýšenému riziku, eventuálně ke spuštění migrenózního záchvatu. Léčba pacientů antagonisty CGRP mírní tuto opakovanou zátěž. CGRP je součástí rodiny peptidů se známými účinky na žaludeční motilitu. Zacílení na receptor pro CGRP může ovlivnit schopnost jak CGRP, tak i amylinu řídit vyprazdňování žaludku. Přerušení signální dráhy CGRP, ale také adrenomedullinu může přispívat k gastrointestinálním potížím, jako je průjem nebo zácpa. Blokádou ligandu CGRP tyto procesy nejsou ovlivněny. Proto se erenumab, který blokuje receptory, kvůli tomu přestal v Centru pro bolesti hlavy v jižní Kalifornii používat. Několik pacientů udávalo zácpu, což nebylo u blokátorů ligandu pozorováno.

Zkušenosti s anti-CGRP monoklonálními protilátkami 

Dvě studie s galcanezumabem u epizodické migrény prokázaly jeho trvalý účinek po dobu až 10 měsíců. Podobná data vykázal fremanezumab u epizodické migrény, přičemž 50% odpověď vykázalo více než 60 % pacientů. Také u obtížně léčitelných pacientů prokázal fremanezumab svou účinnost a bezpečnost. V Centru pro bolesti hlavy v jižní Kalifornii je nejčastěji předepisovaným přípravkem z monoklonálních protilátek anti-CGRP fremanezumab. Nejdůležitějším důvodem je to, že se jedná o protilátku IgG2Δa. Tyto protilátky procházejí placentou jen minimálně, nejvíce ve třetím trimestru. Navíc neaktivují imunitní systém.

K převádění z jedné anti-CGRP monoklonální protilátky na druhou dochází často. Data však ukazují, že je mezi protilátkami malý rozdíl. Minimální doba léčby pro stanovení účinku se pohybuje mezi třemi a šesti měsíci. To je důvod, proč v Centru pro bolesti hlavy v jižní Kalifornii se doporučuje změna pouze v případě výskytu nežádoucích účinků.

Anti-CGRP a onabotulotoxin A: proč, kdy a jak?

Americké doporučené postupy pro použití onabotulotoxinu A

V USA je onabotulinotoxin A indikován u pacientů s chronickou migrénou s 15 epizodami bolestí hlavy v jednom měsíci, přičemž každá ataka musí trvat déle než čtyři hodiny, a to vše po dobu nejméně jednoho měsíce před zahájením léčby. U nemocných muselo současně dojít k selhání léčby u minimálně dvou perorálních přípravků různých léčebných tříd. Selhání terapie zahrnuje výskyt nežádoucích účinků a nedostatečnou účinnost (méně než 50% zlepšení) oproti výchozímu stavu po šesti týdnech léčby. V doporučených postupech není žádné pravidlo pro ukončení terapie.

Mechanismus působení

Onabotulinumtoxin A účinkuje tak, že inhibuje uvolňování neuropeptidů ze synaptických molekul mediovaných receptory SNARE. Aplikací onabotulinotoxinu A do okolí nervového zakončení je blokována vazba vezikul na presynaptické membráně a zabrání se uvolňování neuropeptidů a neurotransmiterů z těchto vezikul, což vede k paralýze svalových vláken, a tedy k úlevě od bolesti. V předchozí studii bylo prokázáno, že onabotulinotoxin A snižuje jak intenzitu, tak trvání bolesti vyvolané kapsaicinem u lidí. U většiny pacientů s chronickou migrénou jsou koncentrace CGRP zvýšené. Předpokládá se, že onabotulinotoxin A zabraňuje nadměrné signalizaci z periferie do míchy nebo do trigeminálního jádra, což potenciálně brání centrální senzibilizaci. (Schéma 1).

Výsledky klinických studií

Ve studii PREEMPT vedla léčba onabotulinotoxinem A k významnému zmírnění frekvence dnů bolesti hlavy ve srovnání s placebem po 24 týdnech. Toto zlepšení přetrvávalo až do konce 56týdenního otevřeného období. V jiné studii zaznamenali pacienti statisticky významné snížení počtu dnů bolesti hlavy od výchozí hodnoty, a to v rozmezí od 7,4 dne v týdnu 24 do 10,7 dne v týdnu 108. Účinek léčby onabotulinotoxinem A byl již pozorován po třech týdnech.

Onabotulotoxin A a anti-CGRP protilátky

Ze sledování kaskády dějů u migrény vyplývá, že onabotulinotoxin A a anti-CGRP monoklonální protilátky mohou velmi dobře spolupracovat na úlevě pacientů od bolesti. Během záchvatu migrény se rozšiřují cévy a dochází k aktivaci C a Aδ-vláken. Aktivovaná vlákna C vylučují CGRP, což vede k vazodilataci a aktivaci vláken Aδ, která mají receptory pro CGRP. Aktivace Aδ vláken způsobuje kaskádu pochodů, které zasahují zpět trigeminální jádro. A tam by mohla být synergie mezi onabotulinotoxinem A a anti-CGRP monoklonálními protilátkami. Onabotulinotoxin A může blokovat aktivaci C-vláken a monoklonální protilátky by mohly neutralizovat jakýkoli zbytkový CGRP, který se váže na receptory na A5-vláknech.

První dojmy z užívání onabotulinotoxinu A a fremanezumabu jsou pozitivní: onabotulinotoxin A snížil počet dní bolesti hlavy o 7-12 dnů, přidání fremanezumabu vedlo k dalšímu snížení o 7–10 dní, takže u pacientů s 22 dny bolesti hlavy na začátku léčby zůstaly pouze 3–5 dnů s bolestí hlavy v měsíci na konci studie.

Nordic Migraine Symposium Report ke stažení (PDF).