A J O V Y

Studie z reálné praxe recentně uveřejněná v časopise The Journal of Headache and Pain popisuje adherenci a perzistenci k léčbě fremanezumabem u americké populace migreniků. Studie taktéž hodnotí snížení akutní (úlevové) a jiné preventivní medikace proti migréně. Zabývá se také nejčastějšími komorbiditami: depresí, úzkostí a hypertenzí.

Cílem retrospektivní studie na základě dat z reálné praxe (real world data) bylo zjistit, jak v léčbě pokračují pacienti, jimž byl předepsán fremanezumab (po jeho registraci).

Data pro tuto studii byla získána z databáze Veradigm Health Insights, která shromažďuje údaje získané prostřednictvím ambulantních elektronických zdravotních záznamů (EHR) Allscripts od více než 120 000 poskytovatelů zdravotní péče ve všech 50 státech USA.

Studie hodnotila v období od 1. ledna 2014 do 30. června 2019 téměř 1 000 pacientů starších 18 let, u nichž byla alespoň jednou stanovena diagnóza migréna a kteří v období od 1. září do 31. prosince 2018 měli záznam o preskripci fremanezumabu a o alespoň jedné jeho aplikaci (čtvrtletně: n = 186; měsíčně: n = 801). Z 987 pacientů ve sledované populaci jich 60,2 % (n = 594) prodělalo epizodickou migrénu (EM) a 39,8 % (n = 393) pacientů trpělo chronickou migrénou (CM).

Studie se zabývala hodnocením pacientů ohledně přístupu k terapii, včetně adherence, perzistence a užívání dalších předepsaných akutních a preventivních léků proti migréně. Adherence byla kvantifikována jako podíl počtu dnů, kdy měl pacient fremanezumab u sebe (proportion of days covered, PDC), a jako podíl počtu dnů, kdy mohla být léčba fremanezumabem provedena (medication possession ratio, MPR). Druhý parametr zohledňuje předčasné vyzvednutí léku, který je použit až po vypotřebování léčivého přípravku z minulé preskripce. Skutečnou aplikaci fremanezumabu však nebylo možné na základě dostupných údajů posoudit.

Pacienti byli klasifikováni jako vysoce adherentní, pokud měli PDC a/nebo MPR ≥ 80 %. V subanalýzách byly hodnoceny i klinické výsledky u pacientů s komorbiditami. Většinu pacientů tvořily ženy (n = 842; 85,3 %), nejčastějšími komorbiditami byly deprese (n = 143; 14,5 %), úzkost (n = 152; 15,4 %]) a hypertenze (n = 115; 11,7 %).

Adherence a perzistence k léčbě fremanezumabem

Celkově byla adherence k léčbě fremanezumabem vysoká s průměrnou PDC 86,1 % (±24,3 %) a s průměrnou MPR 88,7 % (±23,0 %) šest měsíců po zahájení léčby. Celkem u 738 (74,8 %) a 780 (79,0 %) pacientů byla klasifikována vysoká adherence podle PDC (≥ 80 %) a MPR (≥ 80 %). Průměrná doba perzistence byla 157,5 (±46,5) dne, přičemž 814 (82,5 %) pacientů setrvávalo v léčbě déle než tři měsíce a 746 (75,6 %) pacientů déle než šest měsíců. Celkem 216 (21,9 %) pacientů ukončilo léčbu fremanezumabem do šesti měsíců po první aplikaci, přičemž 99 (45,8 %) pacientů přešlo na alternativní preventivní medikaci, z toho 95 (44,0 %) pacientů přešlo na jinou třídu preventivní medikace.

Průměrné PDC a MPR u fremanezumabu aplikovaného měsíčně byly 84,9 % (±25,3 %) a 87,9 % (±23,9 %). Celkem byla u 584 (72,9 %) pacientů klasifikována vysoká míra adherence podle PDC (≥ 80 %) a u 623 (77,8 %) pacientů podle MPR (≥ 80 %).

Průměrná PDC a MPR u fremanezumabu aplikovaného čtvrtletně byla 91,3 % (±18,3 %) a 92,2 % (±18,2 %), respektive u 154 (82,8 %) pacientů byla klasifikována vysoká adherence podle PDC (≥ 80 %) a u 157 (84,4 %) pacientů podle MPR (≥ 80 %; graf1 ). Šestiměsíční adherence byla statisticky významně vyšší u pacientů dostávajících čtvrtletní léčbu fremanezumabem oproti měsíční (p ≤ 0,006).

Podobně průměrná míra perzistence byla statisticky významně vyšší u pacientů na čtvrtletní léčbě oproti léčbě měsíční (82,8 % vs. 73,9 %; p = 0,011). Pacienti přerušovali čtvrtletní léčbu fremanezumabem méně často než měsíční (čtvrtletní aplikace: 15,6 %; n = 29; měsíční aplikace: 23,3 % n = 187; p = 0,021).

Akutní a preventivní medikace

Po zahájení léčby fremanezumabem došlo u pacientů, kteří se léčili déle než šest měsíců, k významnému snížení průměrného měsíčního počtu předepsaných léků k akutní a preventivní léčbě migrény oproti výchozí hodnotě (p < 0,001).

U 746 pacientů klasifikovaných jako perzistentní po dobu delší než šest měsíců bylo při léčbě nesteroidními antirevmatiky (NSAID) pozorováno významné snížení průměrného počtu léků (za měsíc) proti akutní migréně (výchozí hodnota: 0,39 [±0,95] vs. 0,30 [±0,78], p = 0,010). V průměrném měsíčním počtu všech předepsaných akutních medikací nebyly pozorovány žádné významné změny (výchozí hodnota: 1,89 [±2,86] vs. 1,87 [±2,65]; p = 0,816).

Bylo pozorováno významné snížení průměrného měsíčního počtu antidepresiv z preventivní indikace (výchozí hodnota: 0,62 [±1,21] vs. 0,48 [±1,02]; p = 0,002).

Při další analýze po jednotlivých měsících bylo pozorováno významné snížení jak průměrného měsíčního počtu předepsaných akutních léků (v každém měsíčním časovém bodě; vše p < 0,001), tak měsíčního průměrného počtu preventivních nespecifických léků (vše p < 0,001). Významný pokles preskripce byl pozorován ve všech kategoriích akutní medikace (triptany, námelové alkaloidy, NSAID analgetika, opioidní analgetika) i preventivní (antikonvulziva/antiepileptika, antihypertenziva, antidepresiva, onabotulinumtoxin A). Pokles byl hodnocen při měsíční analýze ve srovnání s obdobím před zahájením léčby fremanezumabem.

Analýzy podskupin

Migréna s komorbidní depresí 

U podskupiny pacientů s komorbidní depresí (n = 172) s průměrným věkem 46,7 (±13,5) roku a s průměrným skóre Quanova–Charlsonové indexu komorbidity 0,63 (±1,15) došlo k významnému snížení preskripce antidepresiv (výchozí hodnota: 118 [68,6 %] vs. 97 [56,4 %]; p = 0,003).

Migréna s komorbidní úzkostí 

V podskupině pacientů s komorbidní úzkostí (n = 180) průměrného věku 44,7 (±13,3] roku a s průměrným skóre Quanova–Charlsonové indexu komorbidity 0,49 (±0,93) významně poklesla preskripce anxiolytik u perzistentních pacientů (výchozí stav: 99 [55,0 %] vs. 85 [47,2 %], p = 0,037).

Migréna s komorbidní hypertenzí 

Pacienti v podskupině komorbidní hypertenze (n = 142) byli starší s průměrným věkem 54,0 [±12,0] let než celková studijní populace. Navíc průměrné skóre Quanova–Charlsonové indexu komorbidity bylo vyšší (0,92 ± 1,32). Byly pozorovány nesignifikantní změny v průměrném systolickém krevním tlaku (výchozí hodnota: 127,3 [±15,0] vs. 127,0 [± 14,6]; p = 0,8374) a diastolickém krevním tlaku (výchozí hodnota: 78,4 [±10,0] vs. 77,8 [±10,6]; p = 0,562).

Diskuse 

V této studii reálné praxe pacienti s migrénou, kteří zahájili preventivní léčbu fremanezumabem, vykazovali vysokou adherenci a perzistenci; míra adherence i perzistence byla vyšší u pacientů, kteří dostávali čtvrtletní léčbu fremanezumabem, oproti pacientům s měsíční léčbou fremanezumabem. Statisticky významné snížení akutní a preventivní medikace bylo pozorováno u pacientů, kteří setrvali na léčbě fremanezumabem. Podobný přínos ve smyslu snížení preskripce antidepresiv a anxiolytik byl pozorován u podskupin pacientů s migrénou s komorbidní depresí a úzkostí.

Adherence k perorální medikaci proti migréně (definovaná jako rozsah, v němž pacient dodržuje pokyny ohledně doporučeného intervalu a dávkování) a perzistence (definovaná jako doba trvání od zahájení do ukončení léčby) byly proměnlivé a nízké.

V systematickém přehledu (na základě observačních studií) se adherence k perorální preventivní léčbě po šesti měsících pohybovala od 21 do 80 % a perzistence od 19 do 79 %. Souhrnná perzistence z randomizovaných kontrolovaných studií s propranololem, amitriptylinem a topiramátem vykazovala míru 77 %, 55 % a 57 % v 16. až 26. týdnu. Nízká míra adherence dále souvisí s horšími klinickými výsledky a s vyššími náklady na zdravotní péči.

Nedostatečná účinnost a nežádoucí účinky jsou dvěma nejčastějšími příčinami přerušení perorální preventivní léčby migrény. V této souvislosti jsou pozoruhodné výsledky této studie, podle níž je zhruba 75–80 % pacientů po šesti měsících adherentních k léčbě fremanezumabem, se statisticky významně vyšší adherencí při čtvrtletním oproti měsíčnímu dávkování. Předchozí studie ukázaly, že flexibilní dávkování, možnost volby léčby a komunikace mezi lékařem a pacientem mohou podpořit adherenci k léčbě. Preference dávkovacích režimů může poskytnout pocit kontroly nad volbou léčby a může zvýšit adherenci k léčbě. Tyto výsledky potvrzují, že adherence k léčbě byla mírně lepší při čtvrtletním oproti měsíčnímu dávkování fremanezumabu. Tyto výsledky mohou souviset s preferencemi pacientů, jak bylo pozorováno v předchozích studiích, kde více pacientů s migrénou preferovalo čtvrtletní dávkování fremanezumabu před měsíčním podáváním. Údaje dokumentované ve studii se vztahují na aplikaci pomocí předplněných injekčních stříkaček. Dalším potenciálem pro zlepšení míry adherence a perzistence je zavedení autoinjektoru/předplněného pera.

Nadužívání léků u pacientů s migrénou může vést k horší kvalitě života a vyšším ekonomickým nákladům. Snížení souběžného užívání léků, zejména akutní úlevové medikace (které lze považovat za signál počtu dnů v měsíci s migrénou), je důležitým cílem strategie preventivní léčby migrény. Mezi pacienty, kteří setrvali na léčbě fremanezumabem, se užívání akutní medikace během šestiměsíčního období sledování významně snížilo. Dřívější post hoc analýza podskupin studie HALO CM zjistila, že značný podíl pacientů s nadužíváním akutní medikace přestal po 12 týdnech léčby fremanezumabem medikaci nadužívat: čtvrtletně fremanezumab 55,2 % (p = 0,0389); měsíčně fremanezumab 60,6 % (p = 0,0024) oproti placebu 46,3 %. Výsledky studie FOCUS dále ukázaly, že léčba fremanezumabem po dobu 12 týdnů vedla ke snížení průměrného měsíčního počtu dnů užívání jakékoli akutní medikace proti migréně ve srovnání s placebem (čtvrtletně fremanezumab –3,1 [p < 0,0001], fremanezumab měsíčně –3,4 [p < 0,0001]).

Závěry současné studie z reálné praxe jsou podobné těm, k nimž dospěly klinické studie, a přispívají k rostoucímu množství důkazů o vlivu léčby fremanezumabem na pokles užívání souběžné medikace. Kromě nadměrného užívání léků bylo prokázáno, že s migrénou souvisejí i komorbidity, včetně deprese a úzkosti, a je známo, že nepříznivě ovlivňují kvalitu života a zvyšují náklady na zdravotní péči. V post hoc analýze podskupin studie HALO CM vykázali pacienti s CM a komorbidní depresí léčení fremanezumabem signifikantní snížení počtu dnů migrény za měsíc a zátěže depresí. Výsledky této studie z reálné praxe ukázaly významné snížení preskripce antidepresiv a anxiolytik a potvrzují, že fremanezumab nabízí klinicky významné přínosy u subpopulací s obtížně léčitelnou migrénou.

Existují spekulativní obavy ohledně potenciálních kardiovaskulárních nežádoucích účinků spojených s anti-CGRP přípravky, protože CGRP může působit jako vazodilatans. Z klinických studií s anti-CGRP přípravky však nebyly hlášeny žádné závažné kardiovaskulární nežádoucí příhody. V poslední době uveřejněné závěry postmarketingové studie hodnotící bezpečnostní profil erenumabu zmiňují možnost zvýšení krevního tlaku. Proto byly zkoumány změny krevního tlaku u pacientů s komorbidní hypertenzí léčených fremanezumabem. Ve studii reálné praxe u podskupiny pacientů s komorbidní hypertenzí po léčbě fremanezumabem bylo zjištěno mírné snížení (nesignifikantní) krevního tlaku.

Zdroj: Krasenbaum LJ, et al. A real‑world study of acute and preventive medication use, adherence, and persistence in patients prescribed fremanezumab in the United States. J Headache Pain 2022;23:54. doi.org/10.1186/s10194-022-01413-z.