A J O V Y

Souhrn

Novotná I. Bolesti hlavy ‒ nové možnosti profylaxe. Remedia 2020; 30: 317–320.

Bolesti hlavy jsou častou obtíží, s níž se během života setkává prakticky každý. Detailně jsou různé typy bolestí hlavy popsány prostřednictvím klasifikace Mezinárodní společnosti pro bolesti hlavy (International Headache Society). Rámcově rozlišujeme bolesti primární, jejichž typickým představitelem je migréna (a její formy), a sekundární, kde je bolest hlavy příznakem jiného onemocnění. V běžné praxi je zásadním krokem právě rozlišení bolestí na primární a sekundární (symptomatické). Na základě anamnézy, po vyloučení možných sekundárních příčin a při normálních výsledcích pomocných vyšetření lze říci, že se jedná o primární bolest hlavy, a můžeme zodpovědně zvolit správnou léčbu. Terapeutické postupy v léčbě primární a sekundární bolesti hlavy mohou být diametrálně odlišné. Léčba by měla být účinná, volená s jasným cílem. Prodleva způsobená nedostatečným efektem zvolené medikace prodlužuje obtíže, což má negativní vliv na psychiku a osobní život nemocného, ale též socioekonomické dopady přímé i nepřímé. V terapii bolestí hlavy volíme léky ke zvládnutí akutních bolestí a souvisejících komplikací, případně léčbu profylaktickou, ev. podpůrnou psychoterapii.

Klíčová slova: bolest hlavy primární ‒ klasifikace ‒ léčba akutní ‒ profylaxe.

MUDr. Irena Novotná

I. neurologická klinika, Centrum pro diagnostiku a léčbu bolestí hlavy, FN u sv. Anny v Brně

Migréna a současné terapeutické možnosti

Bolesti hlavy obecně dělíme na primární (především migréna a její formy) a sekundární, při nichž je bolest hlavy příznakem jiného onemocnění. Migréna jako nejčastější typ primární bolesti hlavy je definována jako neurovaskulární onemocnění projevující se bolestí hlavy s doprovodnými příznaky. V patofyziologii hraje hlavní roli aktivace trigeminovaskulárního systému s uvolněním vazoaktivních neuropeptidů, které modulují tonus cév a přenos bolesti. Migrénou trpí zhruba 12 % populace. Onemocnění se může vyskytovat od dětského věku, do puberty jsou v převaze chlapci, celoživotně jsou více postiženy ženy. Největší frekvence záchvatů se objevuje ve věku mezi 25–40 lety, tj. v době nejaktivnějšího života [1].

Dělení bolestí hlavy vychází z klasifikace ICHD‑3 (International Classification of Headache Disorders) z ledna 2018 dle Mezinárodní společnosti pro bolesti hlavy (International Headache Society, IHS), kde je uvedena migréna bez aury s výskytem 75 %, migréna s aurou 25 %, podle frekvence záchvatů pak rozlišujeme epizodickou a chronickou migrénu, podle souvisejících komplikací onemocnění status migrenosus, perzistující auru bez infarktu a migrenózní infarkt [2].

Za provokační faktory migrény jsou považovány geneticky dané predispozice, zevní a vnitřní stimuly, stres, atmosférické vlivy, kouření, alkohol a hormonální změny. Stanovení diagnózy je založeno na detailním neurologickém vyšetření a na výsledcích pomocných vyšetření, zejména zobrazovacích (magnetická rezonance [MR] mozku, případně angiografie). Objektivní neurologické vyšetření a výsledky pomocných vyšetření u migrény musejí být normální [1].

Terapii migrény volíme buď nefarmakologickou, k vyloučení či ovlivnění identifikovaných provokujících faktorů, nebo farmakologickou. V léčbě akutního záchvatu je základem úspěchu podat účinný lék co nejdříve od vzniku obtíží a v dostatečné dávce. Pokud je bolest spojena s nauzeou nebo zvracením, je vhodné na úvod podat antiemetikum nebo prokinetikum.

Léčba nespecifická je vhodná u lehkých forem migrény, kdy podáváme jednoduchá analgetika, spasmolytická kompozitní analgetika (metamizol a pitofenon) nebo nesteroidní antiflogistika (deriváty kyseliny octové, deriváty kyseliny propionové). Výhodná je aplikace rozpustných forem nebo forem s rychlým nástupem účinku, aby bylo rychle dosaženo účinné plazmatické koncentrace léku.

Léčbu specifickou představují triptany, jež znamenají zásadní posun v terapii akutního migrenózního záchvatu u nemocných se středně těžkými a těžkými atakami migrény. Triptan je silný a selektivní antagonista receptorů 5‑HT1B a 5‑HT1D účinný u různých forem migrény, který efektivně působí i u již probíhajícího záchvatu. Vyvolává selektivní vazokonstrikci kraniálních cév, má rychlou absorpci po perorálním podání a lineární farmakokinetiku. Při protrahovaném záchvatu (status migrenosus), kdy není dostatečný efekt medikace, bolest trvá více než 72 hodin a nemocný bývá významně schvácený, užíváme zásadně parenterální léčbu [3].

Profylaktická léčba

Terapie migrény – profylaxe ‒ je indikována v případě, má‑li nemocný více než čtyři migrenózní ataky za měsíc, protrahované, s nedostatečnou odpovědí na užívanou akutní medikaci. Podávání musí být dlouhodobé, v řádu měsíců. Při krátkodobém užívání nelze efekt spolehlivě posoudit. Cílem profylaxe je snížení intenzity a frekvence migrenózních záchvatů, zkrácení doby jejich trvání, potlačení doprovodných příznaků (nauzea, fotofobie), snížení spotřeby akutní medikace, redukce rizika nadužívání analgetik a triptanů, zabránění progresi nemoci u disponovaných pacientů, pokles nákladů na léčbu migrény a zlepšení kvality života pacientů.

Při výběru vhodného profylaktika se řídíme danými doporučeními: metoprolol podáváme v úvodní dávce 50‒200 mg/den, topiramát 25‒100 mg/den, valproát 500‒1 800 mg/den, bisoprolol 5‒10 mg/den, amitriptylin 10‒50 mg/den nebo venlafaxin v dávce 75‒150 mg/den. Dále přihlížíme ke komorbiditám a věku pacienta. Lék titrujeme do individuálně účinné dávky, sledujeme jeho účinnost a snášenlivost, při nedostatečném efektu zaměníme za lék z jiné lékové skupiny. Profylaxi je nutno podávat dostatečně dlouho, v dostatečné individuálně tolerované dávce. Uvedená profylaktika však mají nespecifický mechanismus účinku, účinnost nepřesahuje 50 %, čímž se snižuje compliance pacienta a narůstá nedůvěra k dalšímu profylaktiku [4].

Novou možnost profylaktické léčby migrény představuje ovlivnění CGRP (calcitonin gene related peptide) nebo jeho receptorů. CGRP je neuropeptid, který se vyskytuje v centrálním i periferním nervovém systému, např. v trigeminálním gangliu. Přímo se účastní rozvoje migrenózního záchvatu, má silný vazodilatační účinek a podílí se na rozvoji sterilního perivaskulárního zánětu. Jeho koncentrace v séru je u nemocných s migrénou vyšší než u osob, které migrénou netrpí. Uvolnění CGRP vede k rozvoji migrenózního záchvatu.

Nové léky v profylaxi (a léčbě) migrény představují zlom. Jedná se o monoklonální protilátky proti CGRP (fremanezumab, galkanezumab, eptinezumab) nebo receptoru CGRP (erenumab). Vyznačují se vysokou specificitou, nízkou toxicitou, nemají žádné interakce, mají dlouhý biologický poločas (fremanezumab až 45 dní). Léky jsou indikovány u pacientů s epizodickou a chronickou migrénou, se středně těžkým a těžkým průběhem onemocnění. Bezpečnost a účinnost nových monoklonálních protilátek byla prokázána v několika klinických studiích. Výhodou je jejich jednoduché subkutánní podání, lék si může aplikovat nemocný sám s pomocí autoinjektoru. Na českém trhu je k dispozici erenumab, humánní blokátor receptoru CGRP, a fremanezumab, blokátor ligandu CGRP. U léčivých látek nebyly zjištěny žádné interakce, z nežádoucích jevů jsou referovány lokální reakce v místě vpichu či svalové bolesti. Uvedené monoklonální protilátky se nedoporučuje užívat v graviditě a při kojení [5].

Studie FOCUS s fremanezumabem

Před uvedením do klinické praxe byl fremanezumab testován mimo jiné ve studii fáze III FOCUS. Primárním cílovým ukazatelem tohoto klinického hodnocení bylo snížení průměrného počtu dní s migrénou za měsíc během 12 týdnů podávání studijní látky oproti vstupní hodnotě. Podmínkou zařazení do studie byla chronická nebo epizodická migréna, která se rozvinula do věku 50 let a trvala nejméně jeden rok, a selhání předchozí léčby nejméně dvěma profylaktiky.

FOCUS byla koncipována jako multicentrická, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze IIIb v trvání 12 týdnů s následným šestiměsíčním sledováním respondérů po ukončení aplikace léčebné látky. Celkem 837 pacientů bylo randomizováno do tří skupin: s aplikací jedné dávky fremanezumabu 675 mg, s aplikací tří dávek 225 mg v měsíčních intervalech a do skupiny s placebem. Po 12 týdnech podávání fremanezumabu poklesl průměrný počet dnů s migrénou ve skupině s aplikací jednou měsíčně z 8,9 na 4,9 a u skupiny s jednorázovým podáním z 9,3 na 5,3. Počet respondérů byl po 12 týdnech 34 % při obou dávkách fremanezumabu, u skupiny s placebem činil 9 %. Byl prokázán rychlý nástup účinku, za měsíc od podání první dávky byl zaznamenán pokles počtu dnů s migrénou o 3,5, resp. 3,6 oproti placebu. Počet dnů s užitím akutní medikace poklesl o 3,4, resp. 3,1 ve srovnání s placebem. Snížila se intenzita a frekvence doprovodných jevů bolestí hlavy (vomitus, foto‑ a fonofobie). Fremanezumab tak prokázal účinnost a dobrou snášenlivost v profylaktické léčbě migrény u pacientů s refrakterní formou onemocnění.

Z nežádoucích reakcí byly referovány ve všech skupinách erytém a indurace v místě vpichu a nazofaryngitida [6,7].

Zkušenosti z klinické praxe

Dobrou zkušenost s léčbou fremanezumabem potvrzuje kazuistika pacientky léčené na pracovišti I. neurologické kliniky v Brně. Nemocná, narozená 1979, trpí migrenózními bolestmi hlavy přibližně od roku 2003. V úvodu záchvatu pociťuje neurčitou bolest hlavy, tlak za pravým okem, postupně se bolest rozšiřuje do celé pravé poloviny hlavy. V klidu je bolest spíše tupá, při pohybu dochází ke zhoršení, při rozvinutém záchvatu je až tepavá, s vegetativním doprovodem. Frekvence atak narůstá, pacientka akcentuje potíže od roku 2019, kdy se bolest objevuje až osmkrát v měsíci a klesá efekt triptanů.

Nemocná je sledována neurologem v místě bydliště, podstoupila vyšetření včetně MR mozku. V rámci profylaxe užívala valproát (Convulex) po dobu šesti měsíců s dočasným mírným účinkem na snížení frekvence atak, dále topiramát (Topamax), jehož podávání však bylo nutné po čtyřech měsících ukončit kvůli brnění dolních končetin, zpomaleným reakcím a zhoršení vizu. Amitriptylin rovněž pacientka nebyla schopna dlouhodobě užívat pro útlum běžných aktivit, jeho užívání přerušila po dvou týdnech. Řadu let byla nemocná bez profylaktické léčby, neboť k ní ztratila důvěru. V roce 2019, kdy došlo k nárůstu počtu záchvatů, byla u pacientky zahájena léčba gabapentinem, jehož dávka byla postupně zvýšena na 300‑0‑600 mg denně. U nemocné však došlo pouze k nepatrnému poklesu intenzity bolesti a po devíti měsících bylo podávání léku ukončeno.

Po dohodě s pacientkou byl aplikován fremanezumab od února 2020 ve třech po sobě následujících měsících. Frekvence záchvatů činila podle kontroly v lednu téhož roku sedm dní s bolestí a užitím triptanů, v únoru čtyři dny s bolestí a triptany, v březnu jeden den s bolestí a bez triptanů, v dubnu jeden den s bolestí a triptany. Nežádoucí jevy neudávala pacientka žádné, cítí se velmi spokojená.

Závěr

Bolest hlavy je častým a jen zdánlivě banálním problémem, jemuž je třeba věnovat náležitou pozornost. Základem je pečlivá anamnéza, diferenciální diagnostika a vyšetření s cílem odlišit primární a sekundární bolest hlavy. Pokud se u nemocného změní charakter, frekvence nebo průběh dosavadních bolestí, vytratí se efekt dosud užívané medikace nebo se objeví nové symptomy (porucha vizu, hybnosti atd.), je nutno diagnózu opakovaně přehodnocovat. Stejně pečlivě musíme sledovat nadužívání akutní medikace a rozvoj závislosti na lécích, nežádoucí účinky a interakci s jinými léky, které nemocný užívá.

Při refrakterním průběhu migrény je vhodné odeslat pacienta včas do poraden pro bolesti hlavy, k volbě vhodného profylaktika. Naději pro takto nemocné představují nová profylaktika ‒ přípravky biologické léčby. Tyto léky jsou indikovány a preskribovány v centrech pro diagnostiku a léčbu bolestí hlavy. Jedná se o léčbu nákladnou, avšak účinnou, což vede v první řadě k zásadnímu zlepšení kvality života nemocných, sekundárně ke zmírnění přímých i nepřímých socioekonomických dopadů.

Literatura

[1]   Kotas R. Bolesti hlavy v klinické praxi. Praha: Maxdorf, 2015, 312 s.

[2]   Headache Classification Commitee of the International Headache Society (IHS). The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition. Cephalalgia 2018; 38: 1‒211.

[3]   Novotná I. Farmakoterapie bolestí hlavy, zejména migrény. Prakt Lékáren 2013; 9: 53‒56.

[4]   Nežádal T. Chronická migréna. Neurol praxi 2019; 20: 115‒120.

[5]   Grünermelová M, Nežádal T. Terapeutická doporučení pro profylaktickou léčbu migrény a podávání anti‑CGRP monoklonálních protilátek. Remedia 2020; 30: 54‒59.

[6]   Ferrari MD, Diener HC, Ning X, et al. Fremanezumab versus placebo for migraine prevention in patients with documented failure to up to four migraine preventive medication classes (FOCUS): a randomised, double‑blind, placebo‑controlled, phase 3b trial [published correction appears in Lancet 2019 Oct 29]. Lancet 2019; 394: 1030‒1040.

[7]   Zafarová Z. Fremanezumab prokázal účinnost a dobrou snášenlivost u pacientů s obtížně léčitelnou migrénou, u nichž selhala předchozí léčba 2–4 třídami antimigrenik. Neurol praxi 2019; 20: 401‒405.

Zdroj: Remedia neurologie, Zaostřeno M&M Days, 2020