Aktuality, Z kongresů
Co by měl vědět neurolog o anti-CGRP terapii a bolesti hlavy z nadužívání medikace
V pořadí X. sympozium o léčbě bolesti s mezinárodní účastí proběhlo ve dnech 4.‒6. dubna 2019 v brněnském Hotelu Voroněž. Záštitu nad konáním odborného setkání převzali MUDr. David Doležil, Ph.D., MBA, předseda Sekce pro diagnostiku a léčbu bolesti hlavy při České neurologické společnosti ČLS JEP, doc. MUDr. Jiří Kozák, Ph.D., předseda Společnosti pro studium a léčbu bolesti ČLS JEP, a prof. MUDr. Milan Brázdil, Ph.D., z I. neurologické kliniky FN u sv. Anny v Brně. V článku přinášíme shrnutí výběru přednášek ze sekcí věnovaných anti-CGRP monoklonálním protilátkám a jejich roli v profylaxi migrény a fenoménu medication overuse headache – bolesti hlavy z nadužívání medikace.
Anti-CGRP protilátky jako nový směr v profylaxi migrény
Příspěvek zaměřený na historický kontext onemocnění migrénou, důležité milníky v její terapii i na současný stav prezentovala MUDr. Ingrid Niedermayerová z pracoviště Neurologie Brno s.r.o. a z II. neurologické kliniky FN Brno a LF MU. O výskytu migrény již v době neolitu svědčí nálezy lebek s trepanačními otvory. Léčba tohoto onemocnění byla však po řadu století velmi omezena, teprve konec 19. století přinesl zlom v terapii migrény a bolesti jako takové. Objev kyseliny acetylsalicylové a její zavedení do lékařské praxe v roce 1899 pod obchodním názvem Aspirin znamenaly velký posun. Ve 20. století došlo k prudkému rozvoji farmakologie a oblasti výzkumu a farmaceutického průmyslu.
I léčba migrény zaznamenala mimořádný pokrok a je v tomto období ohraničena dvěma mezníky – v roce 1918 objevem ergotaminu a v roce 1988 objevem sumatriptanu. Ergotamin, námelový alkaloid, představuje neselektivního agonistu serotoninových 5‑HT receptorů. V průběhu dalších let byly syntetizovány deriváty námelových alkaloidů – dihydroergotamin v roce 1945, methysergid byl v klinické praxi poprvé popsán v roce 1959. Významným patofyziologickým objevem bylo objasnění fyziologické funkce serotoninu v roce 1952. Serotonin je považován za prozánětlivý a vazodilatační neuromediátor, který se významně uplatňuje v neurogenním zánětu. V návaznosti na tyto objevy byla syntetizována antiserotoninová léčiva, která našla využití v profylaxi migrény.
Významný pokrok představuje objev a identifikace jednotlivých subtypů serotoninových receptorů. Celkem rozlišujeme sedm skupin 5‑HT receptorů, jednotlivé skupiny se liší svojí účinností a možností terapeutického využití. Pro patofyziologii a léčbu migrény jsou důležité serotoninové receptory 5‑HT1 a jejich subtypy. Triptany představují silné a selektivní agonisty receptorů 5‑HT1B/1D. Aktivací receptorů 5‑HT1B dochází k přímé vazokonstrikci, aktivací presynaptickych receptorů 5‑HT1D k inhibici uvolnění neuropeptidů a k blokování vazodilatace a neurogenního zánětu. Triptany zasahují do dráhy bolesti a potlačují její přenos. Nejrozšířenějším léčivem v klinické praxi a zlatým standardem je sumatriptan.
Pro léčbu akutního záchvatu migrény jsou tedy k dispozici specifická léčiva, ale pro profylaxi migrény se dosud používaly lékové skupiny, které nebyly primárně vyvinuty k terapii migrény [1,2]. Další možnosti léčby u chronické migrény představují od roku 2010 aplikace botulotoxinu a od roku 2011 stimulace okcipitálního nervu.
Konec osmdesátých let 20. století byl průlomový popsáním úlohy peptidu CGRP (calcitonin gene‑related peptide) v patofyziologii migrény. Neuropeptid CGRP je tvořen 37 aminokyselinami a je široce exprimován v centrální i periferní nervové soustavě. Aktivací nociceptorů trigeminovaskulárního systému dochází k uvolnění CGRP. Sérová koncentrace CGRP při záchvatu migrény stoupá a bylo doloženo, že infuzní podání CGRP provokuje záchvat migrény. Selektivní antagonisté CGRP tak efektivně působí proti jeho účinkům. V roce 2004 byly zveřejněny výsledky klinického hodnocení s prvním antagonistou receptorů pro CGRP (BIBN 4096 BS), který prokázal efekt v akutní léčbě migrény [3], v roce 2008 byl doložen modulační efekt CGRP na periakveduktální šeď u pacientů s migrénou.
Účinnost a dobrá snášenlivost anti-CGRP monoklonálních protilátek v profylaktické léčbě chronické i epizodické migrény byla opakovaně potvrzena dalšími klinickými hodnoceními [4]. Tyto účinné látky je nutné podávat parenterálně, působí s vysokou specificitou, přestup přes hematoencefalickou bariéru je nepravděpodobný. Jedná se o velké molekuly, jejichž biologický poločas se pohybuje mezi 3–6 týdny. Rozlišujeme anti-CGRP protilátky, které se váží na receptor pro CGRP (erenumab) a s CGRP o toto vazebné místo soutěží, a dále protilátky vážící se přímo na ligand CGRP, jemuž znemožňují biologickou aktivitu (fremanezumab, galkanezumab, eptinezumab). Od prosince 2018 je v České republice dostupná první monoklonální protilátka proti receptoru pro CGRP erenumab. Jde o první cílenou profylaktickou léčbu zasahující do patogeneze migrény.
S novým přístupem v profylaktické léčbě migrény seznámil posluchače MUDr. Tomáš Nežádal, Ph.D., z Neurologického oddělení Ústřední vojenské nemocnice – Vojenské fakultní nemocnice a z Institutu neuropsychiatrické péče v Praze. U migrény je důležité rozlišovat léčbu akutní a profylaktickou. Profylaktická léčba migrény je indikována u pacientů trpících tři a více dní v měsíci středně těžkou a těžkou migrénou, která působí funkční omezení a pravidelně nereaguje na akutní léčbu. Dále u nemocných s bolestí hlavy trvající nejméně 6–8 dní v měsíci, kde je akutní léčba neúčinná; při kontraindikaci akutní terapie; u pacientů s těžkými neurologickými příznaky i u méně frekventních atak (migréna s kmenovými příznaky, hemiplegická migréna); u nemocných trpících migrénou, která navzdory důslednému dodržování režimu, vyloučení spouštěcích faktorů i akutní léčbě významně ovlivňuje kvalitu života. Profylaktická léčba je indikována také u pacientů s vysokým rizikem vzniku bolesti hlavy z nadužívání medikace, tzv. medication overuse headache (MOH).
Akutní medikaci (nesteroidní antiflogistika, triptany) užívá 98 % pacientů [5], profylakticky je léčeno zhruba 12 % pacientů (poměr žen a mužů 2 : 1), nicméně perzistence na terapii je velmi nízká – 25 % po šesti měsících a 14 % po 12 měsících.
Podkladem racionální profylaktické léčby jsou světová doporučení (guidelines). Z účinnosti těchto léčiv také vychází definice farmakorezistentní migrény. Může se jednat o epizodickou migrénu s častějšími záchvaty (4–14/měsíc), chronickou migrénu (≥ 15/měsíc) nebo o migrénu v kombinaci s MOH, kde došlo k selhání nejméně dvou profylaktik s různým mechanismem účinku a s prokázaným efektem. Profylaktikum by mělo být podáváno v dostatečné dávce (dle tolerance pacienta) a po dostatečně dlouhou dobu (alespoň tři měsíce).
Další možnost terapie pak představují na prvním místě právě anti‑CGRP protilátky, u nichž je však na základě výsledků dosavadních klinických hodnocení ještě třeba jednoznačně dořešit délku trvání léčby. Byly vypracovány americké a evropské standardy [6,7], podle nichž by měl pacient anti‑CGRP léčbu dostávat minimálně tři a spíše šest měsíců. Dále je třeba zhodnotit účinnost léčby. Dle amerických doporučení by se měl průměrný počet migrenózních dnů za měsíc (monthly migraine days, MMD) snížit minimálně o 50 % a ke klinicky významnému zlepšení by mělo dojít v některém z validovaných pro migrénu specifických dotazníků (např. Migraine Disability Assessment Test, Migraine‑Specific Quality of Life Questionnaire, Headache Impact Test, Patient‑Reported Outcome Measurement Information System). Evropské guidelines jsou obdobné, zhodnocení efektu a eventuální ukončení léčby při jejím neúspěchu je doporučeno po 6–12 měsících podávání. U pacientů s chronickou medikací je oproti nemocným trpícím epizodickou migrénou možné ponechat profylaktickou léčbu. Anti‑CGRP léčba by neměla být podávána těhotným, kojícím, jedincům s abúzem alkoholu a drog, nemocným se závažným kardiovaskulárním a cerebrovaskulárním onemocněním a s těžkou mentální poruchou.
Monoklonální protilátky v terapii migrény
Tématem monoklonálních protilátek obecně otevřel další blok profesor MUDr. Vojtěch Thon, Ph.D., z centra RECETOX Masarykovy univerzity a AKIMED v Brně. Přednášející nejprve vysvětlil rozdíl mezi imunoglobuliny a protilátkami ‒ protilátka je vždy specifická a konkrétní, imunoglobuliny pak představují všechny protilátky, které jsme dokázali vytvořit v průběhu života. V případě protilátky ve třídě IgG se jedná o dvojvazebnou molekulu, u níž rozlišujeme tzv. F(ab)2 vazebnou část a Fc část, jež má další vlastnosti (např. váže komplement) [8]. U biologické léčby je pro nás nejvýznamnější proces vyvázání a blokace cílové molekuly danou konkrétní protilátkou.
Buňkou specifické imunitní odpovědi, která produkuje protilátky, je B lymfocyt. B lymfocyt nese svůj specifický receptor, jímž je molekula protilátky. Rozlišujeme protilátky monoklonální, jež pocházejí z jednoho klonu B lymfocytů a mají právě jednu konkrétní specifičnost, a protilátky polyklonální, které vznikají např. po vakcinaci či po prodělané infekci. Padesátá léta minulého století přinesla možnost substituce protilátek u pacientů, kteří trpí jejich deficitem, zároveň však také otevřela problematiku bezpečnosti podání imunoglobulinů, především jejich subkutánní a intravenózní aplikace. Imunoglobuliny se podávají pouze v substitučních dávkách 400 mg/kg/3‒4 týdny (to znamená přibližně 30 g látky u 70kg pacienta). V České republice se tyto relativně vysoké dávky imunoglobulinů subkutánně aplikují prostřednictvím pumpy, čímž se redukuje výskyt nežádoucích účinků, a podání je tedy navzdory zvýšenému dávkování bezpečné (děti 5‒10 ml, dospělí 10‒15 ml s.c. do jednoho místa vpichu). Dále je k dispozici tzv. rapid push terapie, s pumpou nebo bez pumpy, jež umožňuje rovněž kratší intervaly podávání.
Monoklonální protilátky stojí v centru zájmu biologické léčby, neboť jsou namířené proti konkrétnímu receptoru a lze využít jejich jak neutralizačního, tak blokačního efektu. Původně byly monoklonální protilátky myší, genová technologie umožnila vývoj protilátek humanizovaných a humánních, díky nimž lze snížit výskyt nežádoucích účinků. V nomenklatuře rozlišujeme protilátky myší (přípona -omab), chimérické (-ximab), humanizované (-zumab) a humánní (-umab) [9‒11], tabulka 1.
Tab. 1 Vývoj monoklonálních protilátek
Podle [10,11] – Foltz, et al., 2013; Beck, et al., 2010
MUDr. Rudolf Kotas, Ph.D., z Neurologické kliniky LF UK a FN Plzeň se zaměřil na mechanismus vzniku migrény. Podstatou bolesti hlavy je stimulace nociceptivních trigeminových vláken, která patří k tzv. trigeminovaskulárnímu systému. Při stimulaci se z perivaskulárních nervových zakončení uvolňují neurotransmitery, především CGRP, v menší míře pak substance P a neurokinin A. Uvedeným způsobem dochází k vazodilataci meningeálních cév a vzniká sterilní perivaskulární zánět. Stimulace, vazodilatace a zánět jsou odpovědné za bolest hlavy u migrény. Vazoaktivní neurotransmitery a zejména CGRP vedou k uvolnění zánětlivých mediátorů (serotonin, histamin, prostaglandiny a leukotrieny) z aktivovaných a degranulovaných durálních mastocytů. Mastocyty se nacházejí v blízkosti krevních cév a mají těsný kontakt se zakončeními nociceptivních neuronů. Nejvíce poznatků máme o úloze serotoninu – může se vázat na serotoninové receptory 5-HT2, které se nacházejí na endoteliálních buňkách intrakraniálních krevních cév. Tyto receptory mají vazodilatační a prozánětlivou schopnost, protože vyvolávají tvorbu oxidu dusnatého a podílejí se tak na rozvoji migrény. Opačně působí receptory 5-HT1B lokalizované rovněž ve stěně intrakraniálních cév. Jejich aktivace vyvolává vazokonstrikci, jsou tedy schopné rušit vliv receptorů 5-HT2. Agonisté receptorů 5HT1D lokalizovaných na trigeminových nervových zakončeních dokáží po navázání na receptor zabránit uvolnění CGRP a dalších neurotransmiterů, čímž zabraňují vzniku perivaskulárního sterilního zánětu. Toho se využívá při terapii k potlačení bolesti – u triptanů, které představují specifické léky ke zvládnutí ataky bolesti hlavy.
Pro uvolnění neurotransmiterů má význam aktivace některých typů tzv. TRP (transient receptor potential) kanálů, které jsou přítomny na nociceptivních nervových vláknech a mimo jiné se uplatňují při percepci bolesti. Z hlediska migrény jsou nejzajímavější vaniloidní TRPV1 a ankyrinové TRPA1 kanály, jejichž aktivace podněcuje uvolnění CGRP a dalších neurotransmiterů a rozvoj sterilního zánětu. U migrény s aurou zapříčiňuje aktivaci TRP kanálů nejspíš elektrická porucha mozkové kůry zvaná korová šířící se deprese (cortical spreading depression, CSD) elektrické aktivity, která začíná v okcipitální kůře, vyznačuje se koncentrickou vlnou depolarizace neuronů a pomalu postupuje po mozkové kůře dopředu. Je následována přechodnou hypofunkcí neuronů způsobenou zastavením veškeré jejich synaptické aktivity. Korová šířící se deprese je zodpovědná za klinické příznaky aury a je provázena význačnými změnami krevního průtoku – na počátku v místě, kde dochází k depolarizaci neuronů, kortikální krevní průtok nejprve stoupá, v oblasti s hypofunkcí neuronů klesá. Podobné změny průtoku lze pozorovat u migreniků s atakami indukovanými arteriografií nebo u spontánních atak pomocí metody SPECT. U migrény bez aury svědčí některé nálezy na PET pro obdobnou poruchu, jako je CSD, ale bez klinického korelátu. TRP kanály mohou být aktivovány i přímo některými exogenními činiteli, např. etanolem v alkoholických nápojích (TRPV1) nebo komponenty cigaretového kouře (TPRA1).
Calcitonin gene-related peptide je klíčovým neuropeptidem v patogenezi migrény. Jeho koncentrace je u pacientů v krvi zvýšena během atak migrény. Sumatriptan, který se používá u migrény, hodnotu CGRP normalizuje. Intravenózní injekce CGRP vyvolává migrenózní bolest hlavy u migreniků, avšak nikoliv u kontrolních jedinců. Na základě těchto poznatků byly vyvinuty monoklonální protilátky proti CGRP nebo proti jeho receptoru, jež budou v blízké době znamenat kvalitativní skok v léčbě migrény.
Jako poslední přednášející vystoupil MUDr. David Doležil, Ph.D., MBA, z Headache Centrum Praha, Městské polikliniky Praha. V úvodu svého sdělení shrnul řečené a poté se věnoval především výsledkům klinických hodnocení s anti-CGRP monoklonálními protilátkami. Tři z těchto protilátek už mají svůj obchodní název a jsou schválené pro podávání v ČR (erenumab, Aimovig; fremanezumab, Ajovy; galkanezumab, Emgality), fakticky je však zatím k dispozici pouze erenumab. Doktor Doležil poukázal na některé rozdíly mezi uvedenými látkami, jejichž souhrn je uveden v tabulce 2.
Tab. 2 Monoklonální protilátky pro profylaxi migrény
| protilátka | erenumab | galkanezumab | fremanezumab | eptinezumab |
|---|---|---|---|---|
| typ | humánní | humanizovaná | humanizovaná | humanizovaná |
| podtřída IgG | 2 | 4 | 2a | 1 |
| cíl | receptor CGRP | CGRP | CGRP | CGRP |
| biologická dostupnost (%) | 40‒74 | 40 | ? | 100 |
| biologický poločas (dny) | 21 | 25‒30 | 45 | 28 |
| způsob podání | s.c./měsíčně | s.c./měsíčně | s.c./měsíčně nebo kvartálně | i.v. kvartálně |
CGRP – calcitonin gene-related peptide; IgG – imunoglobulin G; i.v. – intravenózně; s.c. – subkutánně
Erenumab (plně humánní protilátka IgG2 namířená proti receptoru CGRP) byl zpočátku testován v dávkách 7 mg, 21 mg a 70 mg, menší dávky nebyly účinné, proto se posléze testovalo 70 mg a 140 mg. Ve všech studiích byl primárním cílovým ukazatelem MMD a jejich redukce k určitému datu, případně podíl pacientů, kteří mají více než 50 % migrenózních dní za měsíc. V rámci sledování bezpečnosti nebyly pozorovány žádné závažné nežádoucí účinky ani laboratorní a EKG abnormality. Tyto předběžné výsledky byly potvrzeny v dalších studiích fáze III. Ve studii ARISE, která porovnávala dávku 70 mg erenumabu oproti placebu po dobu tří měsíců, bylo zařazeno celkem 577 dospělých. Signifikantní redukce MMD byla potvrzena u skupiny s erenumabem během 9.‒12. týdne. Mezi nejčastější nežádoucí účinky patřila obstipace (u 2 % pacientů).
Důležitým faktorem nové terapie anti-CGRP monoklonálními protilátkami je skutečnost, že tato léčba prokazuje efekt u pacientů, u kterých již dříve selhaly jiné profylaktické terapie. Tuto skutečnost potvrdila např. studie fáze III STRIVE. Efektivita a bezpečnost erenumabu u pacientů s chronickou migrénou byla nejprve hodnocena v multicentrické, placebem kontrolované, randomizované studii fáze II [8]. Bylo do ní zařazeno celkem 667 subjektů ve věku 18‒65 let do větví se 70 mg a se 140 mg erenumabu a s placebem. Studie trvala 12 týdnů a erenumab byl aplikován jednou měsíčně subkutánně. Signifikantní redukce MMD oproti placebu byla prokázána v obou skupinách s erenumabem, o něco lepší parametry byly doloženy pro dávku 140 mg.
Fremanezumab (plně humanizovaná protilátka IgG2a s vazbou na CGRP) byl hodnocen ve studii fáze III HALO (na základě výsledků studií fáze II podobně jako u ostatních anti-CGRP monoklonálních protilátek) u pacientů s chronickou migrénou. Bylo randomizováno celkem 1 130 dospělých. Pacienti byli rozděleni do tří ramen v poměru 1 : 1 : 1 se subkutánním podáním studijní látky jednou měsíčně. V prvním rameni byl jako první dávka podáván fremanezumab 675 mg, jako druhá a třetí dávka placebo. V druhém rameni pacienti dostávali 675 mg fremanezumabu v první dávce, 225 mg ve druhé a třetí dávce každé čtyři týdny; třetí rameno bylo placebové. Obě aktivní skupiny vykázaly statisticky významné zlepšení ve všech sledovaných parametrech. Podíl pacientů s minimálně 50% redukcí MMD činil v rameni s dávkou 675 mg kvartálně 38 %, v rameni s měsíční dávkou fremanezumabu 41 % a pouze 18 % v placebové skupině. Ve studii HALO EM v indikaci prevence epizodické migrény bylo zařazeno 875 pacientů do tří ramen v poměru 1 : 1 : 1. V prvním rameni užívali 225 mg fremanezumabu subkutánně jednou měsíčně, v druhém rameni 675 mg v první dávce, druhý a třetí měsíc placebo, ve třetím rameni placebo. Redukce MMD představovala pokles z 8,9 na 4,6 dne ve větvi s měsíčním podáním, z 9,2 na 4,9 dne ve větvi s kvartálním podáním, z 9,1 na 5,9 dne u placeba. Podíl pacientů s více než 50% redukcí MMD během 12týdenní léčebné periody byl 47,7 % v rameni s měsíčním podáním fremanezumabu, 44,4 % u vysokodávkovaného kvartálního fremanezumabu.
Galkazenumab (plně humanizovaná protilátka IgG4 cílená na CGRP ligand) byl hodnocen ve studii fáze III EVOLVE-1, kam bylo randomizováno 1 671 dospělých s epizodickou migrénou do tří ramen v poměru 2 : 1 : 1 s měsíčním subkutánním podáním studijní látky v dávce 120 mg, 240 mg a s placebem. Předchozí preventivní terapie migrény představovala vylučující kritérium pro zařazení. Obě ramena s aktivní látkou prokázala signifikantní zlepšení, redukci MMD během šesti měsíců trvání studie – 4,6 dne, 4,7 dne ‒ ve srovnání s placebovou větví (2,8 dne). U významně více pacientů v obou ramenech s galkanezumabem byla zaznamenána 50%, 75% a 100% redukce MMD ve srovnání s placebem. Podobných výsledků bylo dosaženo i ve studii EVOLVE-2. Ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii fáze III REGAIN u pacientů s chronickou migrénou bylo randomizováno 1 113 dospělých do tří ramen v poměru 2 : 1 : 1 s měsíčně subkutánně podávaným galkanezumabem v dávce 120 mg, 240 mg a s placebem. Výchozí hodnota MMD byla stejná napříč všemi skupinami (19,4 dne). Obě ramena s galkanezumabem vykázala během tříměsíční léčebné periody signifikantní zlepšení.
Eptinezumab (humanizovaná protilátka IgG1, která se selektivně váže k oběma izoformám CGRP – alfa, beta) byl testován ve studii fáze III PROMIS 1 s 888 dospělými pacienty, kteří byli zařazeni do placebové větve a do větví s léčbou 30 mg, 100 mg a 300 mg eptinezumabu podávanými intravenózně každých 12 týdnů. Hodnota MMD činila před zahájením terapie 8,5 dne. Po dvou infuzích eptinezumabu 300 mg podávaných po 12 týdnech se podíl pacientů s více než 50% redukcí MMD zvýšil z 56,3 % v týdnech 1‒4 na 63,1 % v týdnech 21‒24 a podíl pacientů s více než 75% redukcí MMD stoupl z 31,3 % na 40,5 % (300 mg) ve srovnání s placebem (z 20,3 % na 32,4 %). V případě 100% redukce se jednalo o nárůst z 14,9 % na 23,4 %, resp. z 5,9 % na 14,4 %. Ve studii PROMIS 2 bylo randomizováno 1 072 pacientů do větví s 300 mg nebo se 100 mg eptinezumabu nebo s placebem. Eptinezumab byl podáván intravenózně jednou za 12 týdnů. Primárním cílovým ukazatelem byla průměrná změna MMD před léčbou a ve 12. týdnu terapie. Pacienti v obou aktivních větvích dosáhli signifikantního zlepšení oproti placebu.
Medication overuse headache
Téma MOH otevřela svojí přednáškou opět MUDr. Ingrid Niedermayerová. Z praktického pohledu se jedná o poměrně komplikovanou diagnózu sdružující neurologické a psychiatrické onemocnění, jejíž výskyt v populaci je velmi častý. To doložily výsledky studie z roku 2015 [12], která po období 25 let monitorovala 310 vybraných diagnóz, z nichž MOH obsadila dvacáté místo v četnosti výskytu.
Bolesti hlavy z nadužívání medikace lze definovat jako bolesti migrenózního, tenzního nebo smíšeného typu, jež se objevují 15 a více dní v měsíci, a nadužívání léčby musí trvat tři a více měsíců. Další podskupiny se pak rozlišují podle typu nadužívané medikace. Podle třetího vydání Mezinárodní klasifikace bolestí hlavy (International Headache Society, ICHD-III, 2018) [13] se MOH řadí do skupiny 8.2 a u daných pacientů je ještě klasifikována původní bolest hlavy. Nejčastěji se MOH sdružuje s chronickou migrénou, dále s chronickým tenzním typem bolesti hlavy, popř. s jinými primárními nebo sekundárními bolestmi hlavy. Onemocnění pravděpodobně představuje syndrom, který se překrývá. Medication overuse headache má různé fenotypy, bolest se rozvíjí s novými charakteristikami, jimiž jsou například změna její kvality, změna v temporálním vzorci bolesti nebo proměna v přidružených příznacích. Pacienti dále mohou trpět zvyšující se frekvencí atak a tyto ataky mohou být těžší. V případě klasifikace jednotlivých podtypů bolesti podle nadužívané látky představuje důležité kritérium počet dní, po který nemocný lék užívá. Pokud pacient užívá jednosložková analgetika (paracetamol, metamizol) nebo nesteroidní antirevmatika (NSA), o nadužívání se hovoří v případě 15 a více dní v měsíci. Užívá-li kombinovaná analgetika, triptany, opioidy, ergotamin nebo kombinaci uvedených látek, stačí k označení za nadužívání již 10 a více dní v měsíci (2‒3 dny v týdnu).
V posledních 20 letech došlo ke změně typu nadužívaných látek. V minulosti byl touto látkou především ergotamin, resp. přípravky kombinované s ergotaminem či ergotaminové čípky, v posledním desetiletí jsou to triptany. V případě jednosložkových a kombinovaných analgetik je nadužívání zaznamenáno v 50 a více procentech, opioidy jsou u nás nadužívány méně, než je tomu např. v USA. Prevalence uvedeného typu bolesti hlavy se uvádí okolo 2 % populace, přičemž ženy jsou postiženy třikrát častěji než muži. Typického pacienta s MOH představuje žena ve středním věku (méně postihuje děti, adolescenty a seniory), často nižšího sociálně ekonomického statusu a s vyšším body mass indexem. Nezřídka jsou nemocní stiženi rovněž psychiatrickými chorobami, jako jsou deprese, úzkost a poruchy spánku.
Při hodnocení rizikových faktorů je nutno klást důraz na rodinnou a osobní anamnézu, aby lékař zjistil, které potenciální psychopatologie se v rodině vyskytly (alkoholismus, sebevražda, psychiatrická choroba aj.). Co se týče osobní anamnézy, pacienti s MOH popisují nezřídka emoční strádání v dětství, týrání či sexuální zneužívání, často je součástí anamnézy rozchod rodičů. Právě stresové situace, chronický stres či trauma mohou významně ovlivnit hypotalamo-hypofyzární adrenergní osu. Výsledkem je narušení odpovědi na stres a dysregulace této osy může vést k rozvoji chronické bolesti, potažmo chronické migrény. Rovněž délka onemocnění je rizikovým faktorem, protože v určitých situacích dochází u pacientů k nárůstu četnosti a intenzity atak. Pokud nejsou tyto problémy dostatečně léčeny, může choroba přejít do chronické fáze. Mezi protektivní faktory vzniku těchto postižení patří zahájení profylaktické léčby, vyšší dosažené vzdělání pacienta, život v partnerském svazku, fyzická aktivita a cvičení, management stresu.
Ve vztahu mezi bolestí hlavy a užíváním léků existuje přímá úměra. Bolest vede pacienta k tomu, aby užil medikaci, pokud bolest hlavy narůstá nebo je vyšší četnost atak, narůstá i četnost užití medikace. V tomto procesu může nastat několik typů situací: 1) nadužívání medikace je prostou reakcí na zvyšující se frekvenci atak, 2) ukončení nebo přerušení užívání léku může být spouštěčem návratu bolesti, 3) zvýšené užívání akutní medikace může způsobit MOH sekundárně de novo, 4) nebo se může uplatnit až zpětná vazba, kdy nárůst bolesti hlavy vede k eskalaci dávek akutní medikace. Důležitý je z tohoto hlediska poznatek, zda je rozdíl mezi jednotlivými léky, které pacient užívá ke zvládnutí akutního záchvatu, a zda existuje určité riziko přechodu od epizodické migrény k migréně chronické. Studie z roku 2008 porovnávala referenční paracetamol s NSA, barbituráty, triptany a opioidy. Jednoznačně rizikovými se v tomto hodnocení ukázaly být barbituráty a opioidy; triptany a NSA byly pak ambivalentně rizikové oproti paracetamolu [14].
Medication overuse headache znamená pro pacienty rovněž výraznou změnu kvality života v porovnání s nemocnými, kteří trpí pouze migrénou. Tato kvalita je hodnocena prostřednictvím osmipoložkového dotazníku Quality of Life Světové zdravotnické organizace (WHO), podle nějž je pacient trpící MOH významně znevýhodněný až v šesti položkách.
Na řešení problematiky MOH v klinické praxi se zaměřila primářka MUDr. Jolana Marková z Neurologické kliniky 3. LF UK a Thomayerovy nemocnice v Praze. Přednášející zdůraznila v návaznosti na předchozí příspěvek také význam podrobné farmakologické anamnézy. S pacientem je třeba probrat účinnost jeho dřívější medikace, míru úlevy od bolestí a dobu, po kterou úleva trvala. Zásadní je vysvětlit pacientovi souvislost bolesti hlavy s nadužíváním analgetik a jako jedinou cestu ke zlepšení nutnost pozvolného nebo náhlého ukončení nadužívání medikace.
Primářka Marková dále popsala postup řešení, pokud se pacient sám rozhodne ukončit nadužívání medikace (obr. 1). Nemocným je nejprve nabídnuta krátkodobá hospitalizace (obvykle stačí 4–5 dní), kdy proběhne detoxikace. Zhruba 80 % pacientů má pocit, že situaci nezvládnou sami. Hospitalizace jim umožní překonat abstinenční příznaky (jako je nárůst bolesti hlavy, nauzea, neklid, nespavost), farmakoterapie se podává infuzně a volí se podle typu nadužívané medikace, jejího množství a dle symptomatologie. Důležité je, aby nemocný neměl po propuštění nadužívané léky doma. S výhledem do budoucna je také nutné nastavit analgetickou medikaci pro zvládnutí bolestí hlavy a volit jiná analgetika, než byla nadužívána. Přednášející upozornila, že opioidy nevolíme nikdy, z hlediska nadužívání jsou velmi rizikové. Po odeznění abstinenčních příznaků se zahajuje profylaktická léčba, s výhodou je zde uskutečněno psychologické vyšetření, které nás nasměruje, zda zvolit spíše lék ze skupiny antidepresiv, antiepileptik, nebo betablokátorů či blokátorů kalciových kanálů. Opět dle domluvy s pacientem a jeho preferencí. Důležité je upozornit nemocného, že efekt léčby můžeme vysledovat ne dříve než za šest týdnů, během prvních 14 dní je možné zaznamenat jen to, zda pacient léčbu toleruje, účinnost obvykle hodnotíme po třech měsících podávání.
Obr. 1 Postup odstranění bolesti hlavy z nadužívání medikace
Podmínkou úspěchu detoxikace je spolupráce a důvěra pacienta. Dlouhodobější sledování pacientů ukazuje, že náhlé odnětí nadužívané medikace má vyšší úspěšnost. Při pozvolném vysazování hrozí vyšší riziko recidiv např. při stresu. Pokud pacient vydrží bez nadužívané medikace 4–8 týdnů (dle typu léku a délky nadužívání), začne se situace zlepšovat a bolest ustoupí. Vhodná je po propuštění z hospitalizace ještě pracovní neschopnost v trvání 2–3 týdnů. Přednášející kladla velký důraz na vedení diáře, kde je možné sledovat zpětnou vazbu.
Po odnětí nadužívané medikace se stav většiny nemocných zlepší a upraví se i odezva na profylaktickou léčbu. Zcela zásadní je prevence MOH a obeznámení pacienta s možnými riziky.
Redakčně zpracovaly PharmDr. Kateřina Viktorová, PhDr. Nikola Homolová Richtrová
Literatura