A J O V Y

Epidemiologická data o zátěži, kterou migréna způsobuje nejen nemocným, ale i celé společnosti, a nové možnosti léčby přinášející objev monoklonální protilátky anti-CGRP, byly předmětem vzdělávacího sympozia podpořeného společností Teva. To se konalo 31. května v Athénách v rámci 13. kongresu Evropské společnosti pro diagnostiku a léčbu bolesti hlavy (EHF). Byly zde prezentovány rovněž nové vědecké důkazy o účinnosti a bezpečnosti terapie fremanezumabem v léčbě epizodické a chronické migrény i jeho efektivita v rámci profylaxe. Poprvé zveřejněná data studie FOCUS tak právě zde odstartovala začátek nové etapy léčby tohoto onemocnění.

Migréna je neurologické onemocnění zásadně ovlivňující kvalitu života nemocných. K jejím symptomům vedle atak bolestí hlavy patří nevolnost a zvracení, poruchy vidění, fotofobie či fonofobie. Globálně trpí migrénou více než miliarda lidí. Jen v Evropě se s tímto onemocněním setkalo 136 milionů pacientů a stává se tak jednou z hlavních příčin disability v zemích EU s podstatnou ekonomickou a společenskou zátěží. Nicméně nedávné zavedení monoklonálních protilátek, které míří na peptid příbuzný kalcitoninovému genu, do léčebného armamentaria nabízí nové možnosti snížení zátěže tohoto onemocnění jak z hlediska jednotlivce, tak i celého zdravotnického systému.

Jak přednášející potvrdili, dosud měli pacienti k preventivní léčbě migrény k dispozici pouze léky nespecifické pro migrénu, které byly užívány na základě empirických dat, nejčastěji jde o betablokátory, antikonvulziva, antidepresiva, blokátory kalciových kanálů, antagonisty receptoru AT₁ pro angiotenzin II či onabotulinumtoxin, tedy léky původně určené k terapii jiných onemocnění. Avšak nyní lze díky objevu monoklonální protilátky anti-CGRP (calcitonin gene-related peptide) pacientům nabídnout specifický lék na migrénu, který cílí na její patofyziologické mechanismy.

Epidemiologie a dopad migrény v Evropě

Epidemiologická data o prevalenci a dopadech migrény nejsou ničím novým. Přesto, jak upozornila ve své přednášce Patricie Pozo‑Rosichová, MD, PhD, z Vall d’Hebron Hospital and Institute of Research v Barceloně, se nezdají být pro veřejnost dostatečně přesvědčivá a není jim věnována patřičná pozornost. Nemoc zůstává i nadále nedostatečně léčena a chybně diagnostikována. Lékaře se svými problémy navštíví pouze každý pátý trpící migrénou a odpovídající léčby se dostane zhruba každému desátému.

Přitom například ve Španělsku trpí migrénou 12,4 % obyvatel, ve Velké Británii 14,3 %, v severských zemích různá data ukazují prevalenci od 10 až do 33 %. V celé Evropě jde o 14,9 % populace. O málo nižší prevalence je v zemích Severní Ameriky, naopak jen okolo 5 % dosahují země Afriky a 8 % asijské státy.

„Fakta známe, problémem ale je, jak společnost přesvědčit o závažnosti tohoto onemocnění. Řešením je pomocí nejnovějších dat ukázat a vysvětlit veřejnosti, že léčit migrénu je pro všechny strany lepší než ji neléčit,“ uvedla doktorka Pozo-Rosichová s tím, že ke známým faktům patří data ukazující rozdílnou míru prevalence migrény v jednotlivých zemích. Výzvou proto je veřejnosti lépe vysvětlit problematiku rozdílné prevalence a vzbudit zájem o toto onemocnění, aby bylo obecně lépe pochopeno, o jak závažnou chorobu se jedná.

„Z hlediska patofyziologie je třeba si uvědomit, že máme řadu genů souvisejících s migrénou, která je neurovaskulárním onemocněním. Zvláštní postavení zde má speciální gen TRPM8 – ovladač receptorů pro vnímání chladu. Ten se prakticky nevyskytuje v Africe, zatímco v severní Evropě jím je vybavena většina populace. Výzkumy ukázaly, že jeden z genových polymorfismů (rs10166942) tohoto genu vykazuje vysokou diferenciaci u lidí v závislosti na zeměpisné šířce. S tím, jak se lidská rasa šířila z jihu směrem k severnímu pólu, mutoval tento gen, aby si lidé byli schopni uvědomit nízkou teplotu, v níž žijí. Takže zatímco se tento gen vyskytuje jen např. u 5 % obyvatel Nigérie, ve Finsku jej nalezneme u 88 % populace. Ukázalo se, že právě tento gen je úzce spojen s výskytem migrén, které jsou nejčastější právě u lidí s genem TRPM8, a i proto je prevalence tohoto onemocnění tak rozdílná v jednotlivých zemích a směrem na sever narůstá,“ vysvětlila doktorka Pozo-Rosichová, podle níž máme v současnosti štěstí, že již byl objeven CGRP, tedy biomarker migrény. Ačkoliv nefunguje u každého pacienta, přináší nový vhled, který ukazuje, že migrénu lze řádně léčit specifickou terapií. Vedle lepší komunikace problematiky migrény je však podle ní potřeba snažit se objevit i další biomarkery migrény.

K dalším dobře známým faktům patří vysoký stupeň disability vznikající ve spojení s tímto onemocněním. Celých 60 % pacientů s epizodickou migrénou (EM) a 77 % s chronickou migrénou (CM) je postiženo vážnou disabilitou. Migréna je druhou nejčastější příčinou disability v EU. Závažnost tohoto problému lze podle lékařky nejsnáze vysvětlit ve vztahu ke každodennímu životu (tab. 1).

Tab. 1   Negativní vliv migrény na kvalitu života

„Na tomto příkladu můžeme ukázat, že pacientka s chronickou migrénou ztratila v důsledku své nemoci 11 let života. Další z nezvratných skutečností je, že toto onemocnění má zásadní vliv na kvalitu života jedince, celé jeho rodiny, jeho zaměstnání i celé společnosti,“ uvedla doktorka Pozo-Rosichová. Podle výsledků průzkumu EUROLIGHT má migréna negativní vliv např. na docházku do zaměstnání téměř u 80 % pacientů, negativně ovlivňuje situaci v rodině u 70 % dotázaných, zájmové aktivity ovlivňuje u 60 %, sexuální život u více než 40 % a sociální postavení narušuje u téměř 40 % pacientů s migrénou.

Z dat zveřejněných v databázi Atlas of Migraine lze vyčíslit, že se ztrátou koncentrace se potýká okolo 53 % pacientů s CM a zhruba 23 % s EM, obtíže s plněním pracovních povinností pociťuje 28 % pacientů s CM a 14 % s EM. Celých 36 % pacientů s tímto onemocněním se domnívá, že jejich nemoc není akceptována nebo pochopena jejich kolegy a zaměstnavateli.

Ataky bolesti hlavy brání řádně vykonávat zaměstnání 84 % pacientů s migrénou a 61 % se jich kvůli této bolesti cítí stigmatizováno. V této souvislosti doktorka Pozo-Rosichová upozornila na ekonomický dopad onemocnění na zdravotnické systémy. Odhaduje se, že roční náklady ve spojitosti s léčbou migrény jen v Evropě dosahují 27 miliard eur (při prevalenci 14 %).

Podle prezentovaných výsledků studie AMPP migréna zásadně snižuje každodenní aktivitu nemocných ‒ práci nebo školní docházku kvůli ní zameškává 25,3 % nemocných, rodinné a sociální aktivity 29,1 % a domácí práce nemůže vykonávat téměř polovina sledovaných nemocných. Pacienti trpící migrénou hlásili za období tří měsíců ztrátu 3,2 pracovního dne, 4,6 dne práce v domácnosti a 2,1 dne sociálních aktivit. Téměř 18 % nemocných migréna komplikuje jejich milostný život a více než 18 % brání v péči o dítě. Dopad má i na blízké okolí – o sociální aktivity přichází přes 9 % partnerů nemocných trpících migrénou.

„Víme, že dosavadní možnosti léčby nebyly dostatečné. Nyní ale můžeme veřejnosti říci, že již máme nejen účinnou, ale i bezpečnou léčbu, která skutečně funguje. Na základě dostupných dat je zřejmé, že inovativní terapie a její dopad na snížení disability zásadně ovlivní kvalitu života, zvýší produktivitu pacientů a následně tak sníží celkové náklady spojené s léčbou tohoto onemocnění. Je však třeba tuto terapii v praxi opravdu využívat,“ uzavřela doktorka Pozo-Rosichová.

Zlomový význam studie FOCUS s fremanezumabem

Jednou z anti-CGRP protilátek je fremanezumab (TEV-48125), humanizovaná monoklonální protilátka IgG_2a, která selektivně a potentně váže CGRP. Fremanezumab cílí na alfa i beta izoformu ligandu CGRP (ne na receptor). Jde o první a jedinou terapii s možností flexibilního dávkování, podává se čtvrtletně (675 mg) nebo měsíčně (225 mg) subkutánně.

Základní otázkou, již je třeba řešit, je podle profesora Messouda Ashiny, PhD, DMSc, z Faculty of Health and Medical Sciences, University of Copenhagen, Dánsko, účinnost a bezpečnost léčby fremanezumabem a jeho dlouhodobý efekt, zejména pak u dosud obtížně léčitelných pacientů.

Jak přednášející připomněl, již výsledky klíčové prodloužené, placebem kontrolované studie fáze III HALO (n = 1 890, 780 EM, 1 110 CM) potvrdily signifikantní redukci výskytu migrény, výrazné snížení užívání akutní medikace, snížení disability a zásadní zlepšení kvality života u pacientů léčených fremanezumabem. Průměrný počet dní s migrénou (monthly migraine days, MMD) klesl o 41,6 %, počet dní s funkčním postižením o 64 %, užívání úlevových léků se snížilo o 39 %. Výsledky dvanáctiměsíční studie potvrdily setrvání dosaženého efektu léčby i po jednom roce, přičemž byly obdobné jak u měsíční, tak u tříměsíční administrace fremanezumabu.

Účinnost a bezpečnost léčby fremanezumabem potvrzují i nejnovější data z rozsáhlé studie FOCUS (NCT03308968), která je doposud největším hodnocením u pacientů, kteří neodpovídali na několik linií preventivní léčby migrény. Jde o multicentrickou, randomizovanou, dvojitě zaslepenou, paralelně placebem kontrolovanou studii fáze IIIb, která hodnotila účinnost, bezpečnost a snášenlivost čtvrtletní a měsíční léčby fremanezumabem ve srovnání s placebem. Do studie bylo randomizováno 838 dospělých pacientů s CM nebo EM, kteří nedostatečně reagovali na dvě až čtyři linie předchozí preventivní léčby (bez dostatečné odezvy, která byla definována jako nedostatečná účinnost po nejméně třech měsících léčby ve stabilní dávce, nebo pacient lék netoleroval, léčivo bylo kontraindikováno nebo lék nebyl pro pacienta vhodný). Mezi používanými léky byly betablokátory, antikonvulziva, tricyklická antidepresiva, blokátory kalciových kanálů, antagonisté receptoru AT₁ pro angiotenzin II, onabotulinumtoxin A a kyselina valproová. Ve studii byli pacienti s CM a EM randomizováni v zaslepeném režimu v poměru 1 : 1 : 1 do jedné ze tří léčebných skupin – čtvrtletního režimu dávkování, režimu měsíčního dávkování nebo odpovídajícího režimu s podáváním placeba. Všichni účastníci studie pokračovali v otevřené prodloužené fázi (13.–24. týden), kdy jim byl podáván fremanezumab ve 12., 16. a 20. týdnu léčby.

Primárním cílovým ukazatelem studie FOCUS bylo potvrdit účinnost a bezpečnost fremanezumabu jako preventivní medikace v léčbě EM a CM. Sekundární cílové parametry zahrnovaly průměrnou změnu počtu dnů s bolestí hlavy o alespoň střední závažnosti po čtyřech týdnech léčby od výchozích hodnot.

„Bylo dosaženo velmi slibného výsledku. Počet dní s migrénou se s délkou léčby významně snižoval, po 12 týdnech terapie v obou režimech léčby (měsíčním/čtvrtletním) o 4,5/3,9 dne u CM a o 3,8/3,7 dne u EM oproti placebu,“ uvedl profesor Ashina s tím, že 50% redukce bolestí hlavy dosáhlo během 12 týdnů léčby 59 %/54 % pacientů (měsíční/čtvrtletní aplikace), 75% snížení zaznamenalo 37 %/30 % nemocných a 100% redukce bolestí hlavy bylo dosaženo u 13 %/14 % léčených s CM. Ještě lepších výsledků bylo docíleno v případě EM, kde více než 50% redukce byla zaznamenána u 68 %/66 % léčených, 75% pokles výskytu u 45 %/42 % a bez bolestí byl po třech měsících léčby každý pátý léčený pacient (21 %/17 %).

„Zajímavé je, že již po jednom týdnu od zahájení léčby bylo dosaženo impozantní redukce MMD oproti kohortě léčené placebem. Běžně upozorňujeme pacienty, že musejí počkat měsíc až dva, než začne léčba fungovat. Zde došlo k rapidnímu snížení v obou režimech (měsíční i čtvrtletní) téměř okamžitě,“ uvedl profesor Ashina. Po čtyřech týdnech léčby dosáhlo minimálně 50% snížení MMD 38 %/36 % léčených fremanezumabem (oproti 10 % ze skupiny placeba), konkrétně 50 %/45 % pacientů s EM a 31 %/30 % pacientů s CM. Parametr MMD klesl u čtvrtletní aplikace o 3,7 dne, u měsíční o 4,1 dne (oproti 0,6 dne u placeba), graf 1A, B.

Graf 1A, B    Redukce průměrného počtu migrenózních dnů v měsíci při dvanáctiměsíční léčbě fremanezumabem – studie FOCUS

LSM – tzv. metoda nejmenších čtverců (matematicko-statistická metoda k řešení nekompatibilních soustav nelineárních rovnic, least squares mean; MMD – počet dnů s migrénou v měsíci, monthly migraine days; SE – směrodatná odchylka

Nejčastějším nežádoucím účinkem byla reakce v místě vpichu (erythema, indurace, bolest), k rozvoji závažných nežádoucích účinků a v jejich důsledku k přerušení léčby došlo podle profesora Ashiny jen velmi výjimečně. Výskyt nežádoucích reakcí byl srovnatelný s placebem.

Jak profesor Ashina shrnul, závěry studie potvrzují redukci MMD, počtu dnů s bolestí hlavy minimálně středně závažné síly a pokles počtu dnů užívání akutní medikace. Zhruba u třetiny pacientů došlo k více než 50% poklesu MMD. Z hlediska disability a kvality života data ukazují zlepšení ve dvou odlišných výstupech (dotazníky MIDAS a HIT-6), zlepšení kvality života ve spojitosti s migrénou (dotazník MSQoL) a zlepšení v globálním hodnocení provedeném pacienty zaměřeném například na produktivitu práce či na problematiku deprese.

„Je zřejmé, že fremanezumab znamená novou budoucnost pro léčbu chronické migrény. Je první preventivní profylaktickou léčbou, kterou můžeme našim pacientům s flexibilitou dávkování čtvrtletně nebo měsíčně nabídnout a která bude mít obrovský dopad na zlepšení kvality jejich života. Důležitý je i fakt, který již potvrdily prodloužené studie, že účinnost terapie přetrvává i po roce léčby,“ uzavřel profesor Ashina. Jak se přednášející shodli, doba, kdy pro léčbu tak závažného onemocnění neexistovaly žádné specifické léky, nyní končí. Prezentované studie potvrdily účinnost, bezpečnost, dlouhodobý efekt (včetně preventivního) anti-CGRP terapie a zahájily novou éru léčby migrény.

Redakčně zpracovala Mgr. Zdenka Kolářová