A J O V Y

MUDr. David Doležil, Ph.D., MBA, předseda Czech Headache Society, představil fremanezumab jako novou možnost profylaktického ovlivnění jak epizodické, tak chronické migrény, přičemž jde o třetí nejčastější chronické onemocnění na světě a šesté nejčastější způsobující disabilitu. To představuje ohromnou společenskou a ekonomickou zátěž. Migréna významně snižuje kvalitu života. Účinnost a bezpečnost fremanezumabu byla ověřena v několika klinických studiích. V současnosti je již tento přípravek dostupný i v České republice.

Migréna je šestou nejčastější příčinou disability a vykazuje největší dopad na disabilitu a kvalitu života v rámci neurologických onemocnění [1‒5], graf 1.

GRAF 1 Zátěž neurologickými onemocněními v osmi evropských zemích (YLD/100 000).
Zdroj: Raggi A, et al. Burden and cost of neurological diseases: a European North‑South comparison. Acta Neurol Scand 2015; 132: 16‒22.
CMP – cévní mozková příhoda; YLD – rok ztracený životem s disabilitou, year lived with disability

„Migréna představuje velkou zátěž pro pacienty i jejich okolí: jedna třetina nemocných neplánuje aktivity, protože se bojí se záchvatů, 53 % má silné bolesti vyžadující klid na lůžku a tři čtvrtiny pacientů mají těžkosti s fungováním v práci. Migréna významně ovlivňuje kvalitu života, tedy pracovní i osobní život, sociální interakce,“ uvedl doktor Doležil.

Fremanezumab je monoklonální protilátka zaměřená proti calcitonin gene-related peptide (CGRP), která významným způsobem zasahuje do patofyziologie migrény [6‒11]. Fremanezumab se selektivně váže na ligand CGRP, čímž ovlivňuje průběh epizodické i chronické migrény a zlepšuje kvalitu života [12‒15].

Tato humanizovaná monoklonální protilátka prokázala účinnost u epizodické i chronické migrény, redukuje symptomy a disabilitu a zlepšuje kvalitu života. Ukázalo se, že fremanezumab má příznivý bezpečnostní profil a snášenlivost, a to během dlouhodobého léčení. Fremanezumab lze jako jedinou monoklonální protilátku proti CGRP podávat flexibilně ve dvou dávkovacích schématech: jednou měsíčně a jednou čtvrtletně.

Současná profylaktické terapie nevykazuje optimální účinnost i z toho důvodu, že žádný z těchto léků nebyl primárně vyvinut k profylaxi migrény. Jejich nežádoucí účinky jsou časté, a proto je adherence k léčbě poměrně nízká. Z toho vyplývá, že volba preventivní terapie je těžká a dost náročná.

Nový přístup k profylaxi migrény

Calcitonin gene-related peptide je jedním z více neuropeptidů, které participují na neurogenním zánětu a vazodilataci u migrény [22‒24].

Dalšími jsou neuropeptid Y, vazoaktivní intestinální peptid, substance P, pituitary adenylate cyclase‑activating polypeptide, které se uplatňují při neurogenním zánětu a při vazodilataci. Tyto neuropeptidy jsou uvolňovány zakončeními trigeminového komplexu v meningách a zprostředkovávají neurogenní zánět, který vede k vazodilataci, zvýšené permeabilitě cév, degranulaci mastocytů a přispívá k nociceptivnímu vstupu do CNS. Výsledkem je bolest hlavy, centrální senzitizace a alodynie. Koncentrace CGRP se v průběhu záchvatu migrény stupňuje. U disponovaných osob může CGRP vyprovokovat migrenózní záchvat.

K důkazům, že CGRP představuje potenciální léčebný cíl u migrény, patří následující skutečnosti [6,7,25,26]:

• je potentním vazodilatátorem, degranulátorem mastocytů a mediátorem zánětu,
• může být součástí iniciačního stadia kortikální deprese,
• jeho uvolňovaní je potlačeno antimigrenózními léky, například triptany,
• jeho koncentrace je významně a trvale zvýšena u pacientů s chronickou migrénou,
• moduluje přenos signálů bolesti z mening do CNS,
• uvolňuje se při stimulaci trigeminálního ganglia,
• zvýšení jeho koncentrace provokuje bolesti hlavy u pacientů s migrénou v anamnéze.

Monoklonální protilátky v profylaxi migrény

Calcitonin gene-related peptide byl objeven v roce 1982 a společně s průběžným vývojem výrobních postupů monoklonálních protilátek položil základ účinné profylaktické léčbě migrény. V současnosti existují čtyři monoklonální protilátky: fremanezumab, erenumab, galcanezumab a eptinezumab. Jejich porovnání znázorňuje tabulka 1.

Zdroj: Bigal ME, et al. Br J Clin Pharmacol 2015; 79: 886–895; Harding FA, et al. MAbs 2010;2: 256–265; Dodick DW, et al. JAMA 2018; 319: 1999–2008; Data on File (Teva Pharmaceuticals).

Fremanezumab v klinických studiích

Fremanezumab byl ověřován v několika klinických studiích: HALO u epizodické migrény, HALO u chronické migrény, HALO Long Term Study a studie FOCUS.

HALO ‒ epizodická migréna (EM)

Primárním cílovým ukazatelem byla změna průměrného měsíčního počtu dnů s migrénou po dobu 12 týdnů sledování oproti výchozímu stavu. Ve 12. týdnu bylo u obou režimů podávání fremanezumabu oproti placebu pozorováno významné snížení počtu dnů s migrénou za měsíc (graf 2).

GRAF 2 Primární cílový ukazatel studie HALO u epizodické migrény ‒ změna v počtu dnů s migrénou po dobu 12 týdnů.
Zdroj: Dodick DW, et al. Effect of Fremanezumab Compared With Placebo for Prevention of Episodic
Migraine: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2018; 319: 1999‒2008.
LSM – matematicko‑statistická metoda nejmenších čtverců, least squares mean; SE – směrodatná chyba, standard error

Sekundární cílové ukazatele představovaly: poměr pacientů, kteří dosáhli ≥ 50% redukce v průměrném měsíčním počtu dnů s migrénou po dobu 12 týdnů; průměrná změna z výchozího stavu po 12. týden v průměrném měsíčním počtu dnů jakéhokoliv použití akutních léků proti bolesti hlavy; průměrná změna počtu dnů s migrénou za čtyři týdny v porovnání s výchozím stavem. I v těchto parametrech byl fremanezumab u epizodické migrény superiorní proti placebu.

Výskyt nežádoucích účinků (bolest a krvácení v místě vpichu) byl u všech skupin podobný a nízký (nepřesáhl 2 %).

HALO ‒ chronická migréna (CM)

Primárním cílovým ukazatelem byla průměrná změna v průměrném měsíčním počtu dnů bolesti hlavy nejméně střední závažnosti z výchozí hodnoty do 12. týdne (graf 3).

GRAF 3 Primární cílový ukazatel ve studii HALO u chronické migrény ‒ ve 12. týdnu bylo u obou dávkovacích schémat podávání fremanezumabu oproti placebu pozorováno významné snížení počtu dnů alespoň s mírnou bolestí hlavy za měsíc.
Zdroj: Silberstein SD, et al. Fremanezumab for the Preventive Treatment of Chronic Migraine.
N Engl J Med 2017; 377: 2113‒2122.
LSM – matematicko‑statistická metoda nejmenších čtverců, least squares mean; SE – směrodatná chyba, standard error

Sekundární cílové ukazatele představovaly: poměr pacientů, kteří dosáhli ≥ 50% redukce průměrného měsíčního počtu dnů s bolestí hlavy minimálně středně těžkého stupně během 12 týdnů; změna výchozích hodnot do 12. týdne v průměrném měsíčním počtu dnů s jakoukoliv akutní léčbou bolesti hlavy; změna výchozích hodnot do čtvrtého týdne v počtu dnů s bolestí hlavy alespoň středně těžkého stupně. I zde prokázal fremanezumab u chronické migrény superioritu proti placebu.

Taktéž výskyt nežádoucích účinků byl nízký.

HALO ‒ Long Term Study (HALO LTS, EM a CM)

Primární cílový ukazatel představovala dlouhodobá bezpečnost a snášenlivost, která byla dlouhodobě setrvalá a vysoká.

Další pozorování: změna od výchozích hodnot v průměrném měsíčním počtu dnů s migrénou; změna oproti baseline v průměrném měsíčním počtu dnů s bolestí hlavy alespoň středně těžké intenzity; poměr pacientů, kteří dosáhli ≥ 50% redukce průměrného měsíčního počtu dnů s migrénou (graf 4A, B; 5A, B).

GRAF 4A, B HALO Long Term Study ‒ více než 50% podíl respondérů přetrvával déle než 12 měsíců.
CM – chronická migréna; DBPC – dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná, double‑blind placebo‑controlled; EM – epizodická migréna; LTS – dlouhodobá studie, long term study

GRAF 5A, B HALO Long Term Study ‒ redukce počtu dnů s bolestí hlavy přetrvávala déle než po 12 měsíců.
BL – baseline; CM – chronická migréna; DBPC – dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná, double‑blind placebo‑controlled; EM – epizodická migréna; LTS – dlouhodobá studie, long term study; SE – směrodatná chyba, standard error

Studie FOCUS ‒ epizodická a chronická migréna

Tato studie sledovala pacienty, u nichž selhaly dva až čtyři předchozí profylaktické léky (z různých skupin), a to pro nedostatečnou účinnost (bez odpovědi po třech měsících léčby) nebo pro nesnášenlivost, respektive pro existující kontraindikace.

Primárním cílovým ukazatelem byla změna od výchozí hodnoty ve 12. týdnu v průměrném počtu dnů s migrénou (graf 6A, B).

GRAF 6A, B Studie FOCUS ‒ měsíční počet dnů s migrénou se významně snížil při léčbě fremanezumabem oproti placebu.
Zdroj: Ferrari MD, et al. Oral presentation the 13th European Headache Congress, Athens, Greece; May 30–June 1, 2019.
LSM – matematicko‑statistická metoda nejmenších čtverců, least squares mean

Sekundárními cílovými ukazateli pak byly: poměr počtu pacientů, u nichž došlo k 50% redukci v průměrném měsíčním počtu dnů s migrénou po dobu 12 týdnů; změny výchozí hodnoty ve čtvrtém týdnu v průměrném počtu dnů s migrénou; změny oproti baseline ve 12. týdnu v průměrném počtu dnů s bolestí hlavy alespoň střední tíže; změny oproti výchozí hodnotě po 12. týdnu v průměrném počtu dnů s akutní léčbou bolestí hlavy (graf 7); podíl pacientů, kteří dosáhli větší než 50% redukce v průměrném měsíčním počtu dnů s migrénou od výchozí hodnoty do čtvrtého týdne.

GRAF 7 Studie FOCUS ‒ významně více pacientů dosáhlo ≥ 50% redukce počtu dnů s migrénou při léčbě fremanezumabem oproti placebu za 12 týdnů bez ohledu na počet předcházejících selhání preventivní léčby.
Zdroj: Ferrari MD, et al. Oral presentation the 13^th European Headache Congress, Athens, Greece; May 30–June 1, 2019.

Významným zjištěním studie FOCUS je fakt, že se efekt léčby dostavil v průběhu prvního týdne po podání fremanezumabu a tento efekt se prohluboval v dalším průběhu terapie. Neméně důležitý je poznatek, že podávání fremanezumabu vedlo k významnému snížení užívání akutní medikace pro bolest hlavy/migrénu.

Závěrem doktor Doležil shrnul: „Migréna je třetím nejčastějším onemocněním na světě a šestým nejčastějším, jež způsobuje disabilitu. Zhruba miliarda lidí na světě není dobře diagnostikována a léčena. V České republice je zhruba milion lidí trpících migrénou a z toho přibližně 170 000‒200 000 pacientů s frekventní epizodickou a chronickou migrénou. Zhruba 20 000 pacientů, u nichž selhala předchozí profylaktická terapie (dva a více přípravků), nyní dostává možnost nové léčby. I v této souvislosti jsou monoklonální protilátky nadějí pro pacienty i lékaře.“

Literatura

1. Steiner TJ, et al. J Headache Pain 2013; 14: 1.
2. Institute for Health Metrics and Evaluation. Dostupné na: http://vizhub.healthdata.org/gbd‑compare/. [Accessed February 2019].
3. Global Burden of Disease Study. Lancet 2015; 386: 743–800.
4. GBD 2013 DALYs and HALE Collaborators. Lancet 2015; 386: 2145–2191.
5. GBD 2016 Headache Collaborators. Lancet Neurol 2018; 17: 954–976.
6. Bigal ME, et al. Headache 2013; 53: 1230–1244.
7. Kaiser EA, Russo AF. Neuropeptides 2013; 47: 451–461.
8. Lassen LH, et al. Cephalalgia 2002; 22: 54–61.
9. Ho TW, et al. Nat Rev Neurol 2010; 6: 573–582.
10. Bigal ME, et al. Cephalalgia 2014; 34: 483–492.
11. Walter S, Bigal ME. Curr Pain Headache Rep 2015; 19: 6.
12. Dodick DW, et al. JAMA 2018; 319: 1999–2008.
13. Silberstein AD, et al. N Engl J Med 2017; 377: 2113–2122.
14. Goadsby PJ, et al. ePoster 015 presented at the 13th European Headache Congress, Athens, Greece; May 30–June 1, 2019.
15. Ferrari MD, et al. Oral presentation the 13th European Headache Congress, Athens, Greece; May 30–June 1, 2019.
16. Lipton RB, et al. Cephalalgia 2003; 23: 429–440.
17. Lipton RB, et al. Neurology 2007; 68: 343–349.
18. Buse DC, et al. Mayo Clin Proc 2009; 84: 422–435.
19. Borsook D, Dodick DW. Neurol Clin Pract 2015; 5: 317–325.
20. Hepp Z, et al. Cephalalgia 2015; 35: 478–488.
21. Charles A, et al. N Engl J Med 2017; 377: 553–561.
22. Goadsby PJ, et al. Ann Neurol 1990; 28: 183–187.
23. Charles A. Lancet Neurol 2018; 17: 174–182.
24. Tajti J, et al. Neuropeptides 2015; 52: 19–30.
25. Edvinsson L. Br J Clin Pharmacol 2015; 80: 193–199.
26. Raddant AC, et al. Expert Rev Mol Med 2011; 13: e36.

Zdroj: Remedia neurologie, Zaostřeno M&M Days, 2019