A J O V Y

Letošní, 14. kongres European Headache Federation se konal koncem července v Berlíně, ale bez přímé přítomnosti účastníků – jak je v této době již zvykem – virtuálně. V rámci tohoto online odborného setkání připravila své sympozium i společnost TEVA: Migréna v reálném světě: role anti CGRP léčby u pacientů s obtížně léčitelnou migrénou. Sympoziu předsedal profesor Hans Christoph Diener (Essen, Německo).

Profesor Diener byl i prvním prezentujícím. Jako téma si zvolil Management pacientů s obtížně léčitelnou migrénou. V úvodu profesor Diener upozornil, že migrénu a odpovědi na její léčbu ovlivňuje mnoho faktorů: především psychiatrické a kardiovaskulární komorbidity, konkomitantní terapie a zkušenosti s předchozí léčbou migrény, spouštěcí moment, nadužívání medikace, genetické pozadí a – jako u mnoha dalších onemocnění i u migrény je dost neznámých faktorů, které se na rozvoji migrény a odpovědi na léčbu podílejí.

Speciální populací vyžadující pozornost jsou pacienti s chronickou migrénou, kteří nadužívají léky proti bolesti. Za pacienty s chronickou migrénou jsou označováni jedinci, kteří mají bolest hlavy 15 dní v měsíci a častěji.

V současnosti jsou na trhu čtyři monoklonální protilátky proti calcitonin gene related peptide (CGRP), v EU jsou k použití však schváleny jen tři: fremanezumab, erenumab a galcanezumab. Eptinezumab je schválen jen v USA, ale očekává se schválení i v EU. Všechny monoklonální protilátky jsou schváleny pro prevenci chronické a těžké epizodické migrény. Rozdíly znázorňuje tabulka 1.

Tab. 1.  Monoklonální CGRP protilátky v profylaxi migrény

CM chronická migréna, EM epizodická migréna

Chronická migréna s nadužíváním akutní medikace

Konkrétní management pacientů s chronickou migrénou ukázali řečníci na modelových kazuistikách. První pacientkou byla mladá žena, profesorka na univerzitě, u níž byla migréna diagnostikována v 16 letech. Rodinná anamnéza je pozitivní. Počet dní s migrénou čítal 1–2 každý měsíc v počátcích onemocnění a bolest ustupovala po 50 mg sumatriptanu. Potíže se vystupňovaly před dvěma lety po nástupu do práce, a to až k 18 dnům s migrénou měsíčně, přičemž ve více než 15 dnech užívala 100 mg sumatriptanu, často v kombinaci s nesteroidními antiflogistiky (NSAID), přičemž vždy nebylo dosaženo léčebného účinku. Migréna významně snižovala kvalitu jejího života a pracovní výkonnost. Zhoršení lze přičítat vystupňovanému stresu a změnám životního stylu.

Tato pacientka splňuje kritéria chronické migrény (s aurou) a bolestí hlavy z nadužívání medikace (MOH). Dříve již vyzkoušela několik preventivních léků: amitriptylin 25 mg (po dobu 3 měsíců, bez efektu a s nežádoucími účinky, 18 dní s migrénou v měsíci), topiramát 50 mg (po dobu 3 měsíců prakticky bez efektu, 15 dní s migrénou), topiramát 100 mg (bez zlepšení účinnosti a s netolerovatelnými nežádoucími účinky – osobnostní změny, 15 dní s migrénou), onabotulotoxin A ve třech cyklech (nejúčinnější, bez závažných nežádoucích účinků, 10 dní s migrénou v měsíci). Ani jeden z uvedených způsobu nevedl ke zlepšení kvality života. MIDAS skóre činí 80, což je vážné narušení kvality života (disabilita) a HIT-6 skóre je 65, což představuje taktéž významný vliv na funkční kapacitu nemocné.

Za nedostatečnou odpověď na klasickou preventivní léčbu migrény lze považovat: nedostatečnou účinnost předchozí léčby, která byla podávána ve stabilní dávce alespoň po tři měsíce. K selhání léčby mohou vést neakceptovatelné nežádoucí účinky. K překážkám podávání klasické preventivní léčby patří i kontraindikace v důsledku dalších onemocnění nebo užívání jiných léků. Proto zhruba 83 % pacientů končí nebo mění preventivní léčbu za 12–18 měsíců.

Dále profesor Diener uvedl, že byly přijaty doporučené postupy (EHF/EFIC) pro léčbu MOH, které uvádějí, že MOH je preventabilní onemocnění, kde se uplatňují jak edukační, tak farmakologické postupy. Pacienti s MOH většinou pozitivne reagují na profylaktickou léčbu.

Svá tvrzení doložil profesor Diener daty z randomizované studie FOCUS, jíž se zúčastnili pacienti s migrénou, u nichž selhaly dvě až čtyři předchozí léčby (z různých skupin). U pacientů, kteří ukončili předchozí léčby pro neúčinnost, došlo po aplikaci fremanezumabu v měsíčních i čtvrtletních intervalech k snížení průměrného počtu dnů s migrénou (o 4,0 resp. 3,7 dne) ve 12. týdnu sledování. K alespoň padesátiprocentní redukci počtu dnů s migrénou v měsíci došlo u 34 % nemocných (bez ohledu na interval), což je pozoruhodný výsledek u této obtížně léčitelné populace migreniků. Účinnost fremanezumabu byla konzistentní bez ohledu na typ předchozí léčby, která selhala, a byla setrvalá po celou dobu sledování. Pro pacienty bylo důležité, že nástup účinků se projevil hned v prvním týdnu a přetrvával po celý interval do další aplikace. To bylo pro nemocné překvapením po zkušenostech s dlouhým čekáním na účinky předchozích preventivních léčebných postupů.

V podskupině studií FOCUS, HALO CM a HALO EM, v níž byli pacienti se selháním tří a čtyř předchozích typů léčby a případně s MOH, což je extrémně obtížně léčitelná populace, došlo k významnému snížení skóre MIDAS (disablita) i HIT-6 (funkční zdatnost). Konkrétně u 70 % (71 % při čtvrtletní aplikaci) došlo ke snížení skóre MIDAS o 5 bodů (z výchozí hodnoty 11–20), k 30% redukci skóre MIDAS (z výchozí hodnoty > 20) došlo u 59 % (čtvrtletní aplikace) a 69 % (měsíční aplikace) pacientů. Pětibodové snížení v HIT-6 dosáhlo 53, resp. 55 % pacientů. Oproti placebu jsou výsledky u fremanezumabu statisticky významné.

Data z otevřené fáze studie HALO EM poukazují na setrvalost účinků v čase (po dobu šesti měsíců až jednoho roku). Pacienti, kteří přešli v otevřené fázi z placeba na léčbu fremanezumabem, dosáhli stejných výsledků, jako nemocní léčení od počátku fremanezumabem.

Z výše uvedeného vyplývá, že fremanezumab je vhodným řešením pro pacienty s chronickou migrénou a MOH.

Těžká epizodická migréna s psychiatrickými komorbiditami

Profesor Miguel J. A. Lainez (Valencie, Španělsko) vysvětlil, jak přistupovat k pacientům s těžkou migrénou a komorbiditami. Na příkladu 37letého stevarda, u něhož byla migréna bez aury diagnostikována před čtyřmi lety, ukázal, jak postupovat u nemocného s psychiatrickými komorbiditami. V době diagnózy měl pacient v měsíci 5–6 dní s migrénou, úlevu přinášel rizatriptan (10 mg), po němž se pacient cítil ospalý. Současně byly přítomny deprese a opakované poruchy spánku. V průběhu dalších dvou let došlo ke zhoršení: počet dní s migrénou v měsíci se zvýšil na 8–10, což mělo negativní vliv na pracovní výkonnost. Průběh zhoršovaly interkontinentální lety a v důsledku změny časových pásem i potíže se spánkem. Stále užíval rizatriptan 10 mg, který však ztrácel účinnost. Dále pak byl léčen escitalopramem (10 mg) pro deprese a užíval více než 200 mg kofeinu pro ospalost po rizatriptanu.

Pro zhoršení byla pacientovi doporučena preventivní léčba: propranolol (10 mg – užíval měsíc), amitriptylin (10 mg po dva týdny), topiramát (50 mg po dva týdny) a valproát (500 mg po dva měsíce). Žádný z uvedených přípravků nevedl k redukci dnů s migrénou, ale navíc tyto léky měly závažné nežádoucí účinky. Diagnóza byla stanoveno jako epizodická migréna bez aury s léčbou podle potřeby rizatriptanem 10 mg. MIDAS činil 24 (střední závažnost), HIT-6 skóre 65 (ovlivnění funkční kapacity). K dalším problémům s medikací patří komorbidity deprese a poruchy spánku, nepravidelná pracovní doba, neúčinnost a nesnášenlivost předchozích preventivních léků.

Z mnoha prací je známo, že komorbidita deprese u migrény vede častěji ke chronifikaci, nadužívání medikace a k vyšší disabilitě, a tím ke zhoršení kvality života.

Ve studii FOCUS byla sledována účinnost fremanezumabu u pacientů se selháním dvou až čtyř linií předchozí terapie a s depresí. V porovnání s placebem fremanezumab výrazně (statisticky signifikantně) snižoval průměrný počet dní s migrénou hned od prvního týdne po aplikaci a efekt se prohlubovat v čase – v týdnu 12 došlo k redukci průměrného počtu dní s migrénou o 3,2 dne při čtvrtletní aplikaci, respektive o 3,9 dne při měsíční aplikaci. Studie FOCUS také sledovala vliv na pracovní výkonnost a aktivitu (WPAI, Work Productivity and Activity Impairment), kde došlo ve všech parametrech (absence v práci, vliv na práci a na aktivity) ke zlepšení o desítky procent při léčbě fremanezumabem oproti placebu. Tyto výsledky se objevily nejen v zaslepené fázi, ale přetrvávaly a prohlubovaly se po celou dobu sledování v otevřené fázi.

Snášenlivost léčby je u pacientů s migrénou velmi důležitá, protože naprostá většina z nich má zkušenosti s nežádoucími účinky předchozí preventivní terapie. Ty byly udávány ve stejné četnosti u fremanezumabu jako u placeba. V méně než 5 % vedly k ukončení léčby, a to ve všech ramenech studie FOCUS. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly reakce v místě vpichu.

Účinnost fremanezumabu v podobě redukce průměrného počtu dní s migrénou byla velmi podobná u mužů jako u žen.

Z výše uvedeného vyplývá, že i pacient se selháním předchozích čtyř léčebných možností a s psychiatrickými komorbiditami (deprese a porucha spánku) je vhodným kandidátem na léčbu fremanezumabem.

Management pacientů s migrénou a kardiovaskulárními rizikovými faktory 

Profesor Christian Lampl (Linec, Rakousko) rozebral kazuistiku dvaašedesátileté ženy (babičky starající se o tři vnoučata), která trpí migrénou od svých 22 let. Její matka měla též migrény a zemřela v 65 letech na infarkt myokardu. Zpočátku měla pacientka tři dny v měsíci s migrénou (s aurou). Léčila se volně prodejnými léky. V 35 letech již měla v měsíci 12 dní migrénu, stále brala volně prodejná analgetika, silný záchvat ustupoval po sumatriptanu, preventivní léky nebrala. Ve 42 letech byla léčba změněna na zolmitriptan. Pro hypertenzi v 50 letech ukončena léčba zolmitriptanem a nemocná se vrátila k volně prodejným lékům (12–15krát v měsíci). Bylo započato s preventivní léčbou propranolonem (120 mg, 2 měsíce), pak atenololem (100 mg, 1 měsíc) a ten byl vystřídán za topiramát (50 mg 2 měsíce). V 55 letech se k onemocněním přidává diabetes, hyperlipidemie. Postmenopausálně se snižuje frekvence dní s migrénou na 5–8 za měsíc. V 60 letech prodělala transientní ischemickou ataku.

Profesor Christian Lampl shrnul, že se jedná o typickou pacientku s rizikovými kardiovaskulárními faktory, u níž selhaly tři předchozí preventivní léky co do účinnosti, tak pro výskyt nežádoucích účinků (únava, spavost, potíže s pamětí). MIDAS skóre dosahovalo 23 (těžká disabilita), HIT-6 skóre činilo 55 (ovlivnění funkční kapacity).

Je u této pacientky bezpečná léčba anti CGRP protilátkami? Souhrnné výsledy studií HALO EM/CM a FOCUS u pacientů bez anamnézy kardiovaskulárního onemocnění prokazují, že fremanezumab nezvyšuje kardiovaskulární riziko. Taktéž u pacientů s anamnézou kardiovaskulárních příhod byla léčba fremanezumabem bezpečná, kardiovaskulární nežádoucí účinky se pohybovaly pod jedním procentem a byly na úrovni četnosti u placeba. Taktéž u pacientů s více než dvěma kardiovaskulárními rizikovými faktory se při léčbě fremanezumabem kardiovaskulární riziko nezvyšovalo a v době sledování se taktéž pohybovalo na úrovni placebové skupiny s adekvátní kardiovaskulární zátěží. V průběhu sledování se v žádné skupině nevyskytla závažná kardiovaskulární příhoda. Byla zaznamenána ojedinělá palpitace a supraventrikulární tachykardie.

Souhrnné výsledky studií HALO EM/CM a FOCUS prokazují, že u pacientů nad 60 let fremanezumab významně snižuje měsíční počet dní s migrénou. Ve 12. týdnu došlo při čtvrtletní aplikaci fremanezumabu k průměrné redukci o 4,3 dne, při měsíční aplikaci o 4,6 dne s migrénou v měsíci. Výsledky jsou statisticky významné v porovnání s placebem. Také u této populace došlo ke snížení počtu dní s těžkou a středně těžkou migrénou (v rozmezí o 3,9–4,3 dne) a k redukci dní, kdy bylo nutné užít úlevovou léčbu (o 3,7–4,1 dne). Nástup účinků se dostavil hned v prvním měsíci a po dobu sledování (do 12. týdne) se nesnižoval.

Profesor Christian Lampl uzavřel, že fremanezumab je pro pacientku z uvedené kazuistiky vhodnou terapií obtížně léčitelné migrény s kardiovaskulárními komorbiditami.