A J O V Y

Časopis Headache uveřejnil v roce 2020 práci týmu Richarda B. Liptona, a to post-hoc analýzu studie fáze III s fremanezumabem (HALO CM), která sledovala vliv léčby na pacienty s chronickou migrénou. Cílem práce bylo prokázat míru reverze z chronické na epizodickou migrénu.

Migréna postihuje přibližně miliardu lidí a je celosvětově druhou nejčastější příčinou roků života v disabilitě. Jako epizodická je migréna (EM) klasifikována méně než 15 dny bolesti hlavy za měsíc a jako chronická (CM) více než 15 dny bolesti hlavy za měsíc, po dobu nejméně tří měsíců s minimálně osmi dny migrény za měsíc. Oba typy se však liší nejen v počtu dní s bolestí hlavy, ale i v charakteru atak. Ve srovnání s EM má CM obecně za následek vyšší disabilitu, vyskytují se u ní častěji alodynie, je u ní častější nadužívání léků i komorbidity. Chronická migréna výrazněji snižuje kvalitu života související se zdravím (HRQoL), zatěžuje více společnost vyššími přímými a nepřímými náklady na zdravotní péči.

V přirozeném průběhu nemoci se CM může vrátit k EM s odhadovanou mírou reverze 15 % (tříměsíční odhad u hospitalizovaných pacientů) až 26 % (dvouletá míra na základě populačního průzkumu).

Reverze z CM na EM představuje důležitý léčebný cíl, který může snížit disabilitu a zlepšit HRQoL.

Reverze není v literatuře jasně definována. Pro post hoc analýzu klinické studie fáze III s fremanezumabem (HALO CM) byla reverze definována dvěma způsoby:

1. Pacienti s více než 15 dny bolesti hlavy během osmadvacetidenního období před léčbou (výchozí hodnota) splnili kritéria reverze, jestliže dosáhli průměrného měsíčního počtu dní s bolestí hlavy méně než 15 dní během tříměsíčního období po zahájení léčby.
2. Druhá, přísnější definice vyžadovala více než 15 dní bolesti hlavy na počátku léčby a méně než 15 dní bolesti hlavy v každém měsíci léčby (měsíc 1, 2 a 3).

Pacienti, kteří měli na začátku ≥ 15 dní bolesti hlavy a nesplnili kritéria pro reverzi podle použitých definic, se považovali refrakterní (CM-CM).

Výsledky

Analýza studie HALO CM zahrnovala údaje 1 088 pacientů s CM (čtvrtletně si aplikovalo fremanezumab 366 nemocných, měsíčně 365 a placebo 357 pacientů).

Více pacientů s CM léčených fremanezumabem oproti placebu dosáhlo reverze k EM v kritériu průměrného měsíčního počtu dní bolestí hlavy: při čtvrtletní aplikaci to bylo 50,5 % pacientů (185/366, p = 0,108) při měsíční pak 53,7 % (196/365, p = 0,012) vs. placebo: 44,5 % (159/357). Při kritériu počtu dní s bolestí hlavy v jednotlivých měsících bolesti hlavy po zahájení léčby byly výsledky statisticky signifikantní: při čtvrtletní aplikaci reverze dosáhlo 31,2 % (114/366, p = 0,008), při měsíční 33,7 % (123/365, p = 0,001) vs. placebo: 22,4 % (80/357).

U pacientů s CM, kteří udávali předchozí užívání topiramátu nebo onabotulinumtoxinu A, současné užívání preventivních léků nebo nadužívání analgetik/triptanů bylo méně pravděpodobné, že se vrátí k EM.

Závěrem autoři uvádějí, že fremanezumab v obou dávkovacích schématech může poskytnout výhodu reverze z CM na EM v kritériu snížení počtu dní s bolesti hlavy po dobu tří měsíců léčby.

Zdroj: Lipton RB, et al. Reversion From Chronic Migraine to Episodic Migraine in Patients Treated With Fremanezumab: Post Hoc Analysis From HALO CM Study. Headache 2020;0:1-10.

Komentář MUDr. Ingrid Niedermayerová, Neurologie Brno s.r.o.

Migréna postihuje přibližně 1 miliardu lidí a je jednou z hlavních příčin disability u pacientů celosvětově. Lze rozlišit migrénu epizodickou (EM), u které je frekvence dní s bolestí hlavy nižší než 15 dní v měsíci a chronickou migrénu (CM), která je definována jako bolest hlavy s frekvencí 15 nebo více dní v měsíci po dobu tří měsíců, z toho s alespoň s 8 dny s splňujícími kritéria migrény. Ve srovnání s EM, CM většinou vede k větší disabilitě, alodynii, je spojena s nadužíváním medikace, s komorbiditami a vede k dalšímu zhoršení kvality života. U pacientů s CM je nasazována profylaktická léčba za účelem snížení frekvence, intenzity a délky trvání migrén.

Cílem této analýzy klinické studie III. fáze HALO CM bylo vyhodnotit účinek fremanezumabu na počet dní s migrénou a bolestí hlavy u pacientů s CM a na četnost reverzí CM v EM.

Metodika: Pacienti splňující kritéria pro CM byli randomizováni 1 : 1 : 1 do tří skupin k čtvrtletnímu podání fremanezumabu (675 mg 1. den a placebo v týdnech 4 a 8), k měsíčnímu podání fremanezumabu (675 mg 1. den a 225 mg v týdnech 4 a 8), nebo k podávání placeba (1. den a v týdnech 4 a 8). Primárním sledovaným parametrem byla průměrná změna v počtu dní s bolestí hlavy alespoň střední intenzity za měsíc, a to od vstupu do studie po dobu 3 měsíců studijní léčby. Dále byl hodnocen vliv fremanezumabu na reverzi CM v EM. Reverze CM v EM není v odborné literatuře jasně definovaná. Proto byla hodnocena za použití dvou definic. Za prvé byla definována na základě ICHD-3 diagnostických kritérií pro pacienty s CM vs. s EM, tedy ≥ 15 dní s bolestí hlavy během 28 dní před studijní léčbou a následně průměrný počet dní s bolestí hlavy za měsíc < 15 během 3 měsíců trvání studijní léčby. Za druhé byla definována jako ≥ 15 dní s bolestí hlavy při vstupu do studie a < 15 dní s bolestí hlavy během každého jednotlivého měsíce trvání studijní léčby (měsíc 1, 2 a 3). Pacienti s počtem dní s bolestí hlavy ≥ 15 při vstupu do studie, kteří nesplnili kritéria pro reverzi podle výše uvedených definic, byli hodnoceni jako bez reverze.

Výsledky: Do této post hoc analýzy zahrnuta data od 1088 pacientů s CM. K reverzi CM v EM podle průměrného počtu dní s bolestí hlavy za měsíc došlo u 53,7 % pacientů (196 z 365) s měsíčním podáním fremanezumabu a u 50,5 % pacientů (185 z 366) s čtvrtletním podáním fremanezumabu ve srovnání s 44,5 % pacientů (159 z 357), kterým bylo podáváno placebo.

V případě reverze CM v EM podle počtu dní s migrénou v každém jednotlivém měsíci (1, 2 a 3) byla četnost reverze CM v EM vyšší u pacientů léčených fremanezumabem, 31,2 % pacientů (114) u čtvrtletního podání a 33,7 % pacientů (123) u měsíčního podání ve srovnání s 22,4 % (80) pacientů, kterým bylo podáváno placebo. U pacientů, u kterých došlo k reverzi podle této definice, se průměrný počet dní s bolestí hlavy za měsíc snížil z 18,0 na 8,1 dne ve 3. měsíci u čtvrtletního podání fremanezumabu, z 17,8 na 7,6 dní u měsíčního podání fremanezumabu a z 17,8 na 8,8 dní u placeba.

Dále byly analyzovány vstupní charakteristiky pacientů v podskupině s reverzí CM v EM a podskupině, kde zůstala CM (CM‒CM). K nadužívání medikace došlo u 57 % pacientů podskupiny CM‒CM ve srovnání s 50 % pacientů podskupiny CM‒EM. Předchozí léčba migrény profylaktiky (např.onabotulinumtoxin A nebo topiramát) byla spojena s trvalou CM, V CM‒CM podskupině byla také oproti CM‒EM podskupině častější konkomitantní preventivní terapie (24 % vs. 18 %).

U pacientů v CM‒EM podskupině při vstupu do studie byl nižší průměrný počet dní s bolestí hlavy za měsíc než u pacientů v podskupině CM‒CM (přibližně o 4 dny méně), u průměrný počet dní s bolestí hlavy alespoň střední intenzity i počet dní s migrénou.

Závěr a komentář: Post hoc analýza prokázala efektivitu terapie fremanezumabem s možným navozením reverze chronické migrény v epizodickou migrénu po 3 měsíční léčbě. Efektivita byla výraznější u relativně mírnější formy CM podle hodnocení výše rozebíraných parametrů (počet dní s migrénou, počet dní s bolestí hlavy, nadužívání akutní medikace, předchozí profylaktická terapie, konkomitantní terapie). V open label fázích klinických studií, ale nyní již i v praxi se však ukazuje, že při dlouhodobé léčbě frenamezumabem dochází k nárůstu efektivity léčby v čase a tudíž k dalšímu snižování počtu migrenózních dní i celkového počtu dní s bolestí hlavy. U těžších forem CM dochází k reverzi CM do EM po delším časovém období. Toto rovněž podporuje nutnost dlouhodobé léčby CM, neboť předčasné ukončení by mohlo vést k zhoršení stavu s nárůstem migrenózních dní.