A J O V Y

V polovině dubna letošního roku se v Orea Congress Hotelu Brno konalo XIII. sympozium o léčbě bolesti s mezinárodní účastí. V rámci satelitního sympozia společnosti Teva diskutovali praktické aspekty léčby fremanezumabem u pacientů trpících migrénou MUDr. Jolana Marková z pražské Fakultní Thomayerovy nemocnice a MUDr. Rudolf Kotas z Fakultní nemocnice v Plzni.

Studie PEARL – fremanezumab v reálné praxi 

Studii PEARL a jejímu významu pro terapii migrény věnovala svoji přednášku MUDr. Jolana Marková, FEAN, z Neurologické kliniky 3. LF UK a Fakultní Thomayerovy nemocnice v Praze. Předchozí klinické studie fáze III potvrdily, že monoklonální protilátky proti CGRP (calcitonin gene‑related peptide) jsou účinné u pacientů s chronickou i epizodickou migrénou. Fremanezumab prokázal signifikantní pozitivní změny prakticky ve všech sledovaných parametrech redukce počtu dnů s migrénou v měsíci (monthly migraine days, MMD), zmírnění onemocnění dle skóre disability a vlivu bolesti hlavy (Migraine Disability Assessment, MIDAS; Headache Impact Test, HIT‑6) a zmírnění ve skóre deprese. Léčba je účinná i u pacientů, u nichž selhalo několik předchozích terapií, a u pacientů s bolestí hlavy z nadužívání medikace (medication overuse headache, MOH) a s psychiatrickými komorbiditami.

Přednášející dále vysvětlila, že studie PEARL může odpovědět na další otázky, které si v souvislosti s biologickou léčbou migrény neurologové kladou: 

• Jaká je optimální doba léčby u respondérů? 
• Switch u non‑respondérů – možnosti změny při neúčinnosti léčby? 
• Kombinovaná terapie u pacientů s rezistentní migrénou – jak dlouho ponechávat předchozí profylaktickou medikaci po zahájení anti‑CGRP léčby? 

Po skončení studie bude také snazší odpovědět na zásadní otázky: Kdo je skutečným respondérem na léčbu – jen pacient s redukcí počtu MMD, nebo i pacient s kratšími a slabšími atakami a sníženým používáním akutní medikace? Jaká je optimální doba léčby u respondérů? Jaký je vývoj migrény v graviditě po přerušení léčby anti‑CGRP? Jsou data z klinických studií stejná jako data z reálné praxe? 

Observační neintervenční sledování pacientů léčených fremanezumabem proběhla už např. v Německu, Rakousku, Itálii nebo Spojených státech amerických [1,2]. 

Přerušení léčby anti‑CGRP monoklonálními protilátkami je spojeno se zvýšením frekvence atak migrény. V německé studii s erenumabem, fremanezumabem a galkanezumabem se po přerušení podávání studijní medikace stav pacientů zhoršil. Po třech měsících od ukončení léčby se většina pacientů dostala do téměř původního stavu, v jakém byli před zahájením terapie anti‑CGRP monoklonálními protilátkami [3]. 

Podle dat z prospektivní observační neintervenční studie FINESSE může switch na jinou anti‑CGRP monoklonální protilátku po selhání odpovědi na první protilátku stav pacienta zlepšit. Ukázalo se, že 32 % pacientů, u nichž byl doložen nedostatečný efekt na první protilátku, mělo prospěch z léčby po nasazení druhé protilátky [1]. 

Průběžné analýzy studie PEARL 

Panevropská prospektivní 24měsíční observační studie PEARL zahrnula pacienty z 90 center v 11 evropských zemích s terapií fremanezumabem zahájenou dle úhradových pravidel té které země. Pravidla pro zahájení a průběh léčby jsou v jednotlivých státech různá – např. v Itálii jsou podmínkou pro nasazení medikace 8 MMD a tři profylaxe, které selhaly, v České republice 4 MMD a dvě profylaxe, které selhaly, v Německu není léčba vázána na centra a terapii mohou zahajovat všichni neurologové, na Slovensku je požadováno vyjádření revizního lékaře. Soubor pacientů není z tohoto důvodu jednotný. Aktuálně je možno hodnotit data po jednom roce průběhu studie. Přibližně čtvrtina zařazených nemocných trpěla epizodickou migrénou, ostatní pacienti chronickou migrénou. V souboru bylo téměř 89 % žen, průměrný věk pacientů činil necelých 45 let, průměrná doba od stanovení diagnózy k zahájení léčby byla 25,5 (směrodatná odchylka 13,5) roku. Mezi časté komorbidity nemocných patřily deprese, hypertenze a sezonní alergie. Z předchozí profylaktické léčby byly zastoupeny antiepileptika (60,7 %), betablokátory (58,9 %), tricyklická antidepresiva (44,2 %), botulotoxin A (38,3 %), blokátory receptorů pro angiotenzin II (26,0 %), blokátory kalciových kanálů (22,4 %) a jiná anti‑CGRP léčba (10,5 %) [4]. V první průběžné analýze studie PEARL byly hodnoceny výsledky po šesti měsících léčby. Celkem 54,7 % všech pacientů dosáhlo více než 50% redukce počtu MMD. Mezi všemi pacienty došlo ke snížení počtu MMD od počáteční hodnoty o 8 dnů. Zlepšení bylo zaznamenáno rovněž ve skóre MIDAS (celkem 55,8 %) a ve skóre HIT‑6 (celkem 56,1 %). Při léčbě fremanezumabem byl doložen pokles potřeby akutní medikace – v šestém měsíci terapie ji pacienti použili v průměru o 6,5 dne méně (graf 1) [4]. 

Výsledky léčby po šesti měsících byly zaznamenávány postupně podle toho, jak byly zařazovány jednotlivé země. Lze shrnout, že fremanezumab zajišťuje klinicky významnou redukci počtu MMD v období šesti měsíců, jeho účinek je setrvalý a s dalšími měsíci léčby se stav pacientů zlepšuje.

Také v rámci 12měsíčního sledování prokázal fremanezumab setrvalou redukci počtu MMD a dnů s akutní medikací. Průměrná změna v počtu MMD a v počtu dnů s akutní medikací byla hodnocena na počátku sledování, v 1., 3., 6., 9. a 12. měsíci podle typu migrény (graf 2A, B) [5]. „Pacienti užívali akutní medikaci méně, než byl počet MMD, to znamená, že migrény byly mírnější,“ poznamenala primářka Marková.

Na základě výsledků první průběžné analýzy studie PEARL po půlroce a druhé průběžné analýzy po roce bylo zaznamenáno pokračující zlepšení sledovaných parametrů [4,5]:

• 50% snížení počtu MMD bylo po půlroce 54,7 %, po roce 56 %;
• snížení počtu MMD z –8 dnů po půlroce na –8,3 dne po roce sledování;
• snížení počtu dnů s akutní léčbou z –6,5 dne po půlroce na –6,7 dne po roce sledování.

Pacienti zařazení do studie vyplňují při každé návštěvě podrobný diář, v němž evidují dny s migrénou, ataku skórují v rámci domácího sledování (doba trvání, tíže, které léky užili). Lékaři tedy mají k dispozici podrobnou analýzu každé ataky. Podle výsledků druhé interim analýzy intenzita bolesti hlavy po atace rovněž poklesla od baseline u všech pacientů (s chronickou i epizodickou migrénou) – na 11bodové škále NRS (Numeric Rating Scale) byla zjištěna hodnota 6,0 na počátku sledování, 4,7 v šestém měsíci a 4,9 ve 12. měsíci [5].

Co se týče bezpečnosti léčby fremanezumabem, jeden nebo více nežádoucích účinků se vyskytlo u 25 % pacientů, jeden nebo více nežádoucích účinků spojených s medikací bylo zaznamenáno u 17,7 % nemocných. Nejčastěji referovanými nežádoucími účinky u nejméně 3 % pacientů byly erytém v místě vpichu (5,4 %) a svědění v místě vpichu (3,3 %). Pouze jeden pacient měl závažný nežádoucí projev vztažený k podání léku (dysfonie), ve 2,2 % pacienti přerušili léčbu kvůli nežádoucím účinkům [5].

Shrnutí

Pro primární cíl účinnosti více než polovina pacientů dosáhla ≥ 50% redukce v počtu MMD během šesti měsíců od zahájení léčby fremanezumabem. Při léčbě byla prokázána kontinuální redukce v počtu MMD, zmírnění onemocnění dle skóre disability a vlivu bolesti hlavy (MIDAS, HIT‑6) a intenzity bolesti při atace. Léčba fremanezumabem je velmi dobře tolerována. Nejčastěji uváděným nežádoucím účinkem byly místní kožní reakce v místě vpichu, pouze u jednoho pacienta se vyskytla závažná nežádoucí příhoda.

Do druhé průběžné analýzy po roce sledování bylo zahrnuto více studijních míst a pacientů. Data byla v souladu s výsledky první průběžné analýzy, což podpořilo průkaz účinnosti a bezpečnosti fremanezumabu pro preventivní léčbu migrény.

Naše zkušenosti s léčbou fremanezumabem u pacientů s migrénou

Další přednášející MUDr. Rudolf Kotas, Ph.D., prezentoval za kolektiv Neurologické kliniky LF UK a FN Plzeň (MUDr. Jolana Mračková, Ph.D.; MUDr. Ondřej Slach) efektivní léčbu fremanezumabem na případu dvou pacientek. 

Centrum pro diagnostiku a léčbu bolestí hlavy na plzeňské Neurologické klinice má více než 35letou historii. Po nástupu triptanů znamenaly další skutečný kvalitativní obrat v péči o nemocné s migrénou až anti‑CGRP monoklonální protilátky. „Naše centrum má spádovou oblast zhruba 590 000 obyvatel a je dosud jediným centrem pro celou Plzeň a Plzeňský kraj,“ uvedl doktor Kotas. 

Celkový počet pacientů léčených anti‑CGRP monoklonálními protilátkami na uvedeném pracovišti je 152, z toho 60 osob je léčeno fremanezumabem, 71 osob erenumabem a 21 osob galkanezumabem. Fremanezumab byl efektivní u 52 (87 %) pacientů, u osmi byla léčba přerušena pro nedostatečnou účinnost a žádný pacient neukončil léčbu kvůli nežádoucím účinkům. Erenumab byl účinný u 62 (87 %) pacientů, u devíti byla léčba přerušena pro nedostatečnou účinnost, u jedné pacientky byl účinný, avšak léčba byla ukončena z důvodu nežádoucích účinků (zácpa, pruritus a erytém na hrudi a předloktí). Galkanezumab byl efektivní u všech pacientů, u jedné nemocné ale léčba navzdory účinnosti musela být přerušena pro výraznou lokální reakci. Switch z důvodu neúčinnosti byl proveden u čtyř pacientů: ve dvou případech z erenumabu na fremanezumab (s efektem) a ve dvou případech z fremanezumabu na erenumab (rovněž s efektem). Switch z důvodu nežádoucích účinků (tzv. swap) byl proveden jednou z erenumabu na fremanezumab a jednou z galkanezumabu na fremanezumab – v obou případech s efektem bez nežádoucích reakcí. 

Kazuistika 1

Pacientka ve věku 44 let se sklonem k arteriální hypotenzi je v péči našeho centra pro migrénu bez aury od roku 2012. V průběhu let došlo k postupnému nárůstu frekvence atak, od roku 2019 měla pacientka záchvaty přibližně čtyřikrát za měsíc, každý trval 3–4 dny. Před zahájením biologické léčby byla průměrná frekvence 15 MMD – tedy na pomezí frekventní epizodické a chronické migrény, skóre HIT‑6 bylo 68 bodů. Bolestmi hlavy trpěla žena od dětství, mají podobu hemikranie se střídáním stran, jsou pulzující, silné intenzity, doprovázené foto‑ a fonofobií a intolerancí pachů. Vzácně se u pacientky vyskytuje zraková aura. Záchvaty provokují stres a únava.

Z akutní medikace užívala žena paracetamol, ibuprofen a kombinaci metamizolu a pitofenonu, léky ale postupně přestaly účinkovat, rovněž sumatriptan a eletriptan byly postupně bez efektu. Určitý efekt zaznamenala pacientka pouze u indometacinového čípku. Z profylaktické medikace užívala natrium valproát s řízeným uvolňováním v dávce 2× 500 mg v období 1–4/2019, avšak bez efektu. Při léčbě topiramátem v období 10–11/2019 pociťovala pacientka již při dávce 1× 25 mg zpomalené psychomotorické tempo, nesoustředěnost a poruchy paměti, byla proto ukončena. Z důvodu neúčinnosti bylo přerušeno také podávání cinarizinu v dávce 2× 50 mg v období 4–8/2019 a amitriptylinu v dávce 25 mg v období 2–7/2020 (vyšší dávka nebyla tolerována). Betablokátor nemohl být v tomto případě použit z důvodu pacientčina sklonu k hypotenzi. Po dobu jednoho roku užívala žena pouze symptomatickou akutní léčbu a její stav byl neuspokojivý. 

V prosinci 2021 byla u pacientky zahájena léčba fremanezumabem v dávce 225 mg s.c. 1× měsíčně: po 1.–3. aplikaci zaznamenala žena 11–7–6 MMD; po 4.–6. aplikaci 4–4–4 MMD; po 7.–9. aplikaci 2–1–2 MMD; po 10.–12. aplikaci 0–0–0 MMD; skóre HIT‑6 bylo 36 bodů. Po dalších aplikacích je žena zcela bez záchvatů, efektem léčby je nadšena a došlo k významné změně kvality jejího života. 

Kazuistika 2 

Pacientka ve věku 30 let trpí záchvaty migrény od dospívání, postupně se u ní zhoršovaly frekvence atak. Jde o levostranné hemikranie s ostrou pulzující bolestí velmi silné intenzity, subjektivně pacientka uvádí některé záchvaty s intenzitou na škále VAS (Visual Analogue Scale) až s hodnotou 10/10, občas jsou spojeny s kolapsem, často je doprovází zvracení. Někdy se u pacientky vyskytuje zraková aura. Zhoršení nastalo v březnu 2021, kdy měla žena více než 10 MMD; před zahájením biologické léčby měla průměrně 12,3 MMD, skóre HIT‑6 bylo 66 bodů. 

Z akutní medikace užívala pacientka nimesulid, občas indometacin nebo ibuprofen, sumatriptan a eletriptan netolerovala z důvodu výrazného pocení a nauzey. Z profylaktické medikace žena užívala topiramát od listopadu 2014 v postupně stoupající dávce až do 100 mg podávaných 2×denně do prosince 2021, avšak bez dostatečného efektu. Pregabalin v období 3–9/2018 v dávce 2× 75 mg byl bez efektu, navíc doprovázený změnami nálad. Bisoprolol v období 9/2018– 6/2019 v dávce pouze 5 mg (dávka 10 mg musela být redukována pro bradykardii) byl rovněž bez efektu. Amitriptylin v období 6–12/2021 s užíváním 25 mg večer zlepšil pacientce spánek, ale zmírnění migrény nepřinesl. 

V prosinci 2021 byla u pacientky zahájena léčba fremanezumabem v dávce 225 mg s.c. 1× měsíčně: po 1.–3. aplikaci měla žena 2–0–2 MMD; po 4.–6. aplikaci 0–0–0 MMD; skóre HIT‑6 bylo 36 bodů; od 7. aplikace až doposud je zcela bez záchvatů migrény. S efektem léčby je velmi spokojena, opět se zcela změnila kvalita pacientčina života. 

Závěr 

Fremanezumab vykazuje účinnost u velmi vysokého podílu farmakorezistentních pacientů, u nichž selhala klasická profylaktická léčba. Představuje v naší klinické praxi velmi významný prostředek v boji proti frekventní epizodické a chronické migréně včetně pacientů s MOH. U fremanezumabu si ceníme toho, že jsme se zatím nesetkali se závažnými nežádoucími účinky a vyskytuje se pouze minimum mírných nežádoucích reakcí. Za slibné považujeme zjištění, že u několika našich pacientů, u nichž byl proveden switch pro neúčinnost jedné monoklonální protilátky, byla záměna za jinou protilátku úspěšná. Výhodou fremanezumabu je rovněž možnost měsíční nebo kvartální aplikace. Fremanezumab významnou měrou zlepšil kvalitu života našich pacientů. 

Redakčně zpracovala PhDr. Nikola Homolová Richtrová

Zdroj: Remedia, ročník 33 | číslo 3/2023