A J O V Y

Časopis Emerging Topics in Life Sciences uveřejnil článek Friedmanové a Cohena – Fremanezumab: a disease-specific option for the preventive treatment of migraine, including difficult-to-treat migraine.

Fremanezumab je plně humanizovaná monoklonální protilátka (IgG2Δa), která blokuje calcitonin gene related peptide (CGRP), což je klíčový neuropeptid zapojený do patofyziologie migrény. Fremanezumab je schválen pro čtvrtletní a měsíční subkutánní dávkování pro preventivní léčbu migrény u dospělých.

Ve studiích fáze III se hodnotila účinnost této preventivní léčby u různých podskupin pacientů, včetně nemocných s obtížně léčitelnou migrénou. Dvě stěžejní 12týdenní placebem kontrolované studie fáze III zkoumaly čtvrtletní a měsíční dávkování fremanezumabu u pacientů trpících chronickou migrénou (HALO CM) a epizodickou migrénou (HALO EM). Účinnost fremanezumabu byla dále zkoumána u jedinců s obtížně léčitelnou chronickou nebo epizodickou migrénou ve 12týdenní studii FOCUS, do které byli zařazeni nemocní, u nichž selhaly 2–4 farmakologické třídy konvenčních preventivních přípravků. Analýzy podskupin účastníků studií s obtížně léčitelnou migrénou (pacienti s komorbidní depresí, nadužíváním akutní medikace a současným užíváním jiných preventivních léků proti migréně) prokázaly účinnost fremanezumabu.

Komentář as. MUDr. Rudolf Kotas, Ph.D., Neurologická klinika LF UK a FN Plzeň

Migréna je třetím nejčastějším onemocněním na světě a současně šestou nejvíce handicapující diagnózou podle zprávy Světové zdravotnické organizace. Nejvyšší prevalence je v Evropě a Severní Americe (celkově 12,6–14,7 %, z toho u žen kolem 18 % a u mužů 6,5–8 %). Nejnižší výskyt je pozorován v Africe a Asii. Migréna může mít formu epizodickou nebo chronickou. Pacienti, kteří mají 1–14 migrenózních dnů za měsíc, trpí tzv. epizodickou migrénou, pacienti s 15 a více migrenózními dny mají chronickou migrénu.

Podstatou bolesti hlavy u migrény je stimulace (aktivace) nociceptivních trigeminových nervových vláken patřících k tzv. trigeminovaskulárnímu systému. Tato nociceptivní nervová vlákna obklopují piální, durální arterie a velké mozkové cévy. Trigeminovaskulární systém je složen z tzv. C a A-delta vláken. Tenká C vlákna obsahují fokální zduření neboli varikozity či butony, v nichž se nachází vazoaktivní peptidový neurotransmiter – CGRP.

Bolest hlavy u migrény nejspíše vzniká uvolněním CGRP při aktivaci trigeminovaskulárního systému z butonů C vláken a jeho navázáním na receptory pro CGRP lokalizované na hladkých svalových buňkách intrakraniálních cév, což vede k vazodilataci. Druhým mechanismem je role, kterou hraje CGRP při tzv. axo-axonálních interakcích nebo axo-axonálních synapsích mezi nociceptivními C vlákny a A-delta vlákny uvnitř vlastního trigeminovaskulárního systému. Při nich se z butonů C vláken uvolňuje CGRP, který se naváže na receptory pro CGRP lokalizované na Ranvierových zářezech paralelně probíhajících A-delta vláken. Důsledkem této vazby je nejspíše změna v prostupnosti iontových kanálů v Ranvierových zářezech zodpovědných za vznik a šíření nervových vzruchů. Tím se nociceptivní signalizace šíří z C vláken i na A-delta vlákna a dochází k plnému rozvoji bolesti hlavy u migrény.

Na základě znalosti příčinné úlohy CGRP v patogenezi migrény vyvinuly farmaceutické společnosti monoklonální protilátky proti CGRP nebo proti jeho receptoru. Jde o fremanezumab, erenumab, galkanezumab a eptinezumab.

Článek autorů Friedmanové a Cohena shrnuje výsledky několika klinických studií fáze III u fremanezumabu.

Fremanezumab je v České republice k dispozici od roku 2020 a jeho léčba je hrazena ve specializovaných centrech pro diagnostiku a léčbu bolestí hlavy u nemocných s více než čtyřmi záchvaty v měsíci, kde migréna nereagovala příznivě na předchozí profylaktickou léčbu alespoň dvěma klasickými profylaktiky, která patří do různých lékových skupin a z nichž alespoň jedno představuje antiepileptikum. Fremanezumab lze aplikovat v dávce 225 mg účinné látky jednou měsíčně subkutánně, nebo je možné aplikovat 3 dávky, tj. 675 mg, každé 3 měsíce (kvartálně).

Článek konkrétně popisuje čtyři základní klinické studie fáze III s fremanezumabem, a to HALO CM zabývající se účinností fremanezumabu u pacientů s chronickou migrénou, HALO EM u pacientů s epizodickou migrénou, FOCUS u obtížně léčitelných pacientů a HALO LTS sledující dlouhodobý efekt fremanezumabu u pacientů s chronickou i epizodickou migrénou.

Obě studie HALO CM a HALO EM trvaly 12 týdnů. V obou těchto studiích byli pacienti randomizováni v poměru 1 : 1 : 1. První skupina dostala v úvodu 675 mg účinné látky a placebo v týdnu 4 a 8, druhá skupina dostala ve studii HALO CM v úvodu 675 mg a 225 mg účinné látky v týdnu 4 a 8, ve studii HALO EM dostali pacienti v úvodu 225 mg účinné látky a dále tutéž dávku v týdnu 4 a 8, třetí skupina dostala placebo v úvodu a v týdnu 4 a 8.

U pacientů s chronickou (CM) i epizodickou migrénou (EM) vedla kvartální i měsíční léčba s fremanezumabem k signifikantní redukci průměrného počtu migrenózních dnů za měsíc ve srovnání s placebem v průběhu 12týdenní periody. Pacienti s CM trpěli před léčbou přibližně 16 migrenózními dny za měsíc. Tito pacienti při léčbě fremanezumabem kvartálně nebo měsíčně docílili průměrné redukce o 4,9 a 5,0 migrenózních dnů za měsíc v porovnání s redukcí o 3,2 migrenózního dne u placeba.

Pacienti s EM, kteří před léčbou trpěli v průměru přibližně 9 migrenózními dny za měsíc, zažili redukci o 3,4 a 3,7 migrenózních dnů za měsíc při kvartálním nebo měsíčním podávání ve srovnání s poklesem o 2,2 migrenózního dne u placeba. V obou studiích – HALO CM i HALO EM – byl rozdíl oproti placebu statisticky výrazně signifikantní.

Signifikantně více pacientů, kteří dostávali fremanezumab, dosáhlo též ve studiích HALO CM a HALO EM snížení průměrného počtu migrenózních dnů (resp. dnů s bolestí hlavy) o 50 % a více a o 75 % a více, než tomu bylo u pacientů, kteří dostávali placebo.

Pacienti, kteří absolvovali studie HALO CM a HALO EM, byli spolu s dalšími novými pacienty zařazeni do dlouhodobé studie HALO LTS, která trvala 12 měsíců. Pacienti, kteří dostávali fremanezumab ve studiích HALO CM a HALO EM, pokračovali ve svém dávkování a ti, kteří dostávali placebo, a noví pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 k léčbě fremanezumabem v kvartálním nebo měsíčním režimu po dobu 12 měsíců.

V průběhu 12měsíční léčby jak kvartální, tak měsíční vedlo podávání fremanezumabu k přetrvávajícímu snížení počtu migrenózních dnů (resp. dnů s bolestí hlavy) u pacientů s CM i EM. V měsíci 12 byl průměrný počet migrenózních dnů snížen o 7,2 a 8 u pacientů s CM a o 5,1 a 5,2 u pacientů s EM v porovnání se stavem před léčbou (baseline).

U více než poloviny pacientů ze skupiny CM a přibližně u dvou třetin pacientů ze skupiny s EM bylo docíleno 50% a vyšší redukce v průměrném počtu migrenózních dnů od stavu před léčbou až po měsíc 12. Na konci studie HALO LTS měla více než čtvrtina pacientů s CM 75% a vyšší redukci počtu migrenózních dnů. Ve skupině s EM bylo u více než třetiny pacientů dosaženo 75% a vyšší redukce a přibližně jedna pětina pacientů zaznamenala 100% redukci. Dlouhodobá studie dále ukázala postupné zlepšování v průběhu času. Větší procento pacientů dosáhlo signifikantního snížení počtu migrenózních dnů (resp. dnů s bolestí hlavy) s narůstající délkou léčby.

Účinnost fremanezumabu byla dále zkoumána u jedinců s obtížně léčitelnou EM nebo CM ve 12týdenní studii FOCUS. Šlo o dvojitě zaslepenou placebem kontrolovanou studii, jíž se zúčastnili pacienti, kteří měli zdokumentovanou neadekvátní odpověď na 2–4 z následujících farmakologických tříd preventivní antimigrenózní terapie: betablokátory, antikonvulziva, tricyklická antidepresiva, blokátory kalciových kanálů, antagonisté receptoru pro angiotenzin II a botulotoxin A.

Během 12týdenní léčby zaznamenali pacienti, kteří trpěli před léčbou v průměru 14 migrenózními dny za měsíc, průměrně o 3,7 a 4,1 migrenózních dnů za měsíc méně při kvartálním nebo měsíčním podávání fremanezumabu ve srovnání se snížením o 0,6 migrenózního dne za měsíc při podávání placeba. Je tedy patrné, že efekt placeba u nejtěžších pacientů výrazně poklesl, zatímco účinnost fremanezumabu přetrvává i u těchto obtížně léčitelných pacientů. Rovněž signifikantně více pacientů s kvartálním nebo měsíčním podáváním fremanezumabu dosáhlo 50% a vyšší redukce i 75% a vyšší redukce počtu migrenózních dnů za měsíc v porovnání s placebem. Účinnost fremanezumabu u podskupiny těžko léčitelných pacientů s komorbidní depresí, nadužíváním akutní medikace a současným užíváním jiné preventivní medikace byla též prokázána v dlouhodobé studii HALO LTS.

Závěrem lze konstatovat, že všechny zmíněné studie prokázaly velmi dobrou účinnost fremanezumabu při léčbě CM i EM, která přetrvává a dále se ještě prohlubuje při dlouhodobém 12měsíčním podávání. Fremanezumab je také velmi dobře účinný u těžko léčitelných pacientů s migrénou s neadekvátní reakcí na 2–4 předchozí profylaktické léčby, u pacientů s depresí a s nadužíváním akutní medikace.

I naše vlastní klinické zkušenosti ukazují, že se jedná o silnou zbraň v boji s farmakorezistentní a jinak těžko léčitelnou migrénou v našem centru pro diagnostiku a léčbu bolestí hlavy a že léčba fremanezumabem představuje velkou naději pro nejtěžší pacienty s migrénou.

as. MUDr. Rudolf Kotas, Ph.D.

Neurologická klinika LF UK a FN Plzeň

E-mail: kotas@fnplzen.cz

AJO-CZ-00099