A J O V Y

Profesor MUDr. Vojtěch Thon, Ph.D., (Přírodovědecká fakulta MU, Brno, a Česká vakcinologická společnost ČLS JEP) uvedl svou přednášku vyzdvižením významu monoklonálních protilátek – staly se milníkem medicíny a mají před sebou další budoucnost. V léčbě migrény nelze na význam monoklonálních protilátek pohlížet jen z pohledu imunologie, ale v tomto případě jde o regulační faktor sloužící k navození homeostázy na poli neurologie, endokrinologie a imunologie.

Chceme‑li pochopit, jak fungují monoklonální protilátky u migrény, je nutné se nejdříve seznámit s tím, co to je protilátka. Jde o specifický imunoglobulin namířený proti konkrétnímu antigenu (bakteriální, virový, ale může jít i o povrchový receptor buňky nebo ligand). Hlavní rolí specifických imunoglobulinů je ochrana organismu, kterou zprostředkovávají například polyklonální protilátky, které vznikají po vakcinaci a mohou mít neutralizační efekt.

Koncem října 2019 mohla Světová zdravotnická organizace prohlásit, že dětská poliomyelitida (způsobená divokým poliovirem typu 3) je eradikována, a to v důsledku očkovacího programu. „To je úžasný příklad, jak mohou fungovat protilátky,“ uvedl profesor Thon.

Práce s protilátkami má již dlouhou historii, u jejíhož zrodu stáli například Paul Ehrlich a Emil von Behring (první nositel Nobelovy ceny za fyziologii a medicínu za objev difterického antitoxinu, 1901). K monoklonálním protilátkám (monoclonal antibody, MoA) však vedla ještě dlouhá cesta. Možnost doslova vyrobit MoA se otevřela přes poznání struktury imunoglobulinu G (IgG), který hraje zásadní roli v ochraně organismu. Má již notoricky známý tvar „Y“, kdy „noha“ – Fc fragment – představuje vazebné místo a roz­vět­ve­né konce – Fab fragmenty – se vyznačují v rámci jedné třídy imunoglobulinů vysokou variabilitou a zastupují neutralizační element.

Základem úspěchu při vývoji MoA byla skvělá spolupráce Georgese Köhlera a Césara Milsteina, kteří spolu s Nielsem K. Jernem obdrželi za teorii týkající se specificity ve vývoji a řízení imunitního systému a objevu principů produkce MoA v roce 1984 Nobelovu cenu. Imunizované zvíře (antigenem X) produkuje protilátky proti tomuto antigenu. Z izolované sleziny laboratorního zvířete lze získat B lymfocyty, které produkují anti‑X protilátky, avšak tato buněčná kultura má omezenou životnost. Geniální nápad spočíval v hybridomové technice, v níž byly použity buňky mutované myelomové linie (která neprodukuje protilátky, ale v laboratorních podmínkách přežívá po velmi dlouhou dobu v nezměněné podobě). Řízenou fúzí obou typů buněk byla získána fúzní hybridomová buňka, která po klonování produkuje jeden jediný typ protilátky (MoA) proti antigenu X. Tento historický a již překonaný typ hybridomové techniky umožňoval v nesmrtelných tkáňových kulturách produkovat MoA proti libovolnému antigenu. Původní MoA byly myšího původu a byly využitelné v laboratorní diagnostice, nikoliv v humánní medicíně.

Další kapitola významu IgG přišla s izolací polyklonálního imunoglobulinu z lidské plazmy a jejího využití v substituční terapii (poprvé v 50. letech 20. století), a to nejen u agamaglobulinemií (Brutonova agamaglobulinemie), ale také u mnoha neurologických chorob. Imunoglobuliny lze aplikovat intravenózně (IVIG) i subkutánně (SCIG) pomocí infuzní pumpy nebo metodou rapid push.

Bezpečnost podání MoA má mnoho hledisek a u konkrétní protilátky závisí na jejím „cíli“, tedy mechanismu působení. MoA může mít jak neutralizační, tak blokační efekt. V postupu zavedení MoA do lidské medicíny se stalo zvykem ji označovat jako biologickou terapii, protože tyto léky byly produkovány živými buňkami na základě biotechnologického inženýrství.

Slovenský vědec profesor Ján Vilček se zasloužil o biologickou léčbu (MoA), kterou chtěl využít v terapii sepse. U septických pacientů však nefungovala, ale v Londýně byla tato anti‑TNFα MoA použita s vynikajícím efektem u několika pacientů s revmatoidní artritidou. Skvělé výsledky spustily zájem o biologickou léčbu.

Původní myší protilátky byly cizorodé a v lidské medicíně nepoužitelné. Další postup spočíval v humanizaci MoA, tedy ve vývoji humanizovaných a plně humánních MoA. Vývoj  směřoval od cizorodých myších protilátek přes chimérické, humanizované až po plně humánní. V praxi je rozlišíme podle přípony v názvu: ‑omab znamená, že se jedná o plně myší MoA (rok 1945), ‑ximab jsou chimérické s určitým podílem myší protilátky ve Fab fragmentech (1984), ‑zumab jsou MoA vysoce humanizované (1986) a přípona ‑umab označuje plně humánní MoA (1994). Rozdíly mezi nimi spočívají v potenciální imunogenicitě, která s postupem vývoje klesá. V současnosti se používají bez signifikantního rizika MoA chimérické až plně humánní. Mezi humanizovanými a plně humánními však v praxi nejsou patrné rozdíly v riziku navodit tvorbu protilátek proti MoA.

Fremanezumab, který se používá k profylaktické léčbě migrény, je tedy již podle názvu vysoce humanizovaná protilátka, u níž je imunogenicita na zanedbatelné úrovni. Její funkce spočívá ve vazbě na proteinový fragment calcitonin gene-related peptide (CGRP), čímž blokuje vazbu na specifický receptor pro CGRP. Fremanezumab blokuje receptory v trigeminovaskulárním systému, přičemž imunitní systém nechává zcela intaktní, k léčbě naivní. Tím se fremanezumab liší od MoA využívaných v léčbě některých onkologických onemocnění a roztroušené sklerózy. Z tohoto faktu vyplývá bezpečnost fremanezumabu, jehož použití není spojeno se stoupajícím rizikem výskytu závažných infekcí. Fremanezumab cílí na ligand v nervovém systému, nikoliv na buňky a mediátory imunitního systému, upozornil profesor Thon. Fremanezumab se podává subkutánně v dávce 225 mg jedenkrát za měsíc nebo 3× 225 mg jednou za tři měsíce.

Zdroj: Remedia neurologie, Zaostřeno M&M Days, 2019