Cookies

Náš web potřebuje pro přizpůsobení obsahu a analýzu návštevnosti váš souhlas. Souhlas vyjádříte kliknutím na tlačidlo "OK". Více informací
Svúj souhlas můžete odmítnout zde.

Aktuality

Pokroky v prevenci migrény: co je nového?

Počátkem října 2020 se konalo Migraine Trust Virtual Symposium, v jehož průběhu uspořádala společnost Teva své sympozium, kde byly rozebrány praktické aspekty profylaktické léčby migrény i nové teoretické poznatky. Virtuálnímu odbornému setkání předsedala profesorka Patricia Pozo-Rosich (Barcelona, Španělsko), která v úvodu předeslala, že hlavním úkolem klinických pracovníků a vědců je co nejlépe porozumět patofyziologii migrény a vyvinout účinné přípravky, které zlepší kvalitu života pacientů. 


„Monoklonální protilátky anti-CGRP máme k dispozici již déle než rok, ale je nutné se stále zdokonalovat v jejich klinické implementaci,“ uvedla sympozium profesorka Pozo-Rosich.


Obtížně léčitelná migréna v kazuistikách


Profesor Christian Lampl (Linz, Rakousko) na konkrétních příkladech ukázal, že i komplikovaní pacienti jsou vhodní pro profylaktickou léčbu anti-CGRP (calcitonin gene-related peptide) monoklonálními protilátkami.

Podle European Headache Federation (v souladu s kritérii ICHD-3) spadají pod termín obtížně léčitelná epizodická a chronická migréna dvě kategorie: 

Rezistentní migréna (selhání/kontraindikace více než tří skupin preventivních léků, přítomnost více než osmi dní s těžkou bolestí hlavy za měsíc po tři po sobě jdoucí měsíce bez zlepšení) se diagnostikuje zpětně ze zdravotnické dokumentace. 

Refrakterní migréna (selhání/kontraindikace všech skupin preventivních léků, přítomnost více než osmi dní s těžkou bolestí hlavy v měsíci po šest po sobě jdoucích měsíců) pak vyžaduje prospektivní sledování po šest měsíců a vyhodnocení jak lékařských záznamů, tak pacientského deníku. 

První kazuistikou profesora Lampla byla migrenička (42 let, BMI = 37, kuřačka, s pozitivní rodinnou anamnézou) s psychiatrickými komorbiditami, která trpí bolestmi hlavy od devíti let. Bolesti byly provázeny nevolností, slabostí a někdy zvracením. Od věku 15 let se bolest hlavy opakuje jednou až dvakrát za měsíc. Léčena byla aspirinem, ergotaminovými přípravky, triptany. Po redukci hmotnosti se bolesti hlavy staly častějšími – objevovaly se 3–4krát za měsíc a vždy trvaly 5–7 dní. Šlo o těžkou pulzující i nepulzující bolest s nauzeou a nutností být v klidu. Fotofobie ani fonofobie nebyly přítomny, ale objevily se mírné až středně těžké deprese s poruchami spánku. V diferenciální diagnostice je nutné uvažovat kromě komplikované migrény s depresí také o idiopatické intrakraniální hypertenzi. Z preventivních léků pacientka užívala tricyklická antidepresiva a blokátory kalciových kanálů. Akutní ataku nemocná léčila 500 mg aspirinu a potravními doplňky s kofeinem, ergotaminem, antimuskariniky a analgetiky v každém dni s bolestí. Po ukončení redukčního programu pacientka opět přibrala (z BMI 25 na 32) a bolesti hlavy byly přítomny po 20–25 dní v měsíci.

Z klinických studií je známo, že na konvenční preventivní terapii zůstane po roce jen 20–25 % pacientů s migrénou (Hepp Z, Cephalalgia 2017). Jako důvod pro ukončení léčby uvádějí nemocní většinou ztrátu účinnosti a nežádoucí účinky (Blumenfeld AM, Headache, 2013), a to u všech skupin podávaných profylaktik. 

 V centru pro bolesti hlavy byla pacientka rediagnostikována jako „migréna a těžce léčitelné bolesti hlavy s nadužíváním medikace a těžkou depresí“ a byl proveden první pokus o detoxikační léčbu a znovu byla zahájena léčba tricyklickými antidepresivy a antikonvulzivy. Následně byla nemocná převedena na anti-CGRP léčbu.

Ze studie EUROLIGHT (n = 6 455) je známo, že lidé s bolestmi hlavy mají statisticky významně častější depresi a úzkost. U 15,2 % migreniků nedošlo nikdy ke kontrole bolestí hlavy nebo byla tato kontrola prováděna jen zřídka.

Druhým případem byla pacientka s kardiovaskulárními komorbiditami, u níž se bolesti hlavy objevily ve 22 letech s frekvencí tři dny v měsíci. Léčena byla volně prodejnými analgetiky. V rodinné anamnéze je kardiovaskulární zátěž: její matka zamřela v 65 letech na infarkt. Ve 35 letech se u pacientky vyskytovaly bolesti hlavy ve 12 dnech v měsíci, což vedlo k diagnóze epizodická migréna s aurou i bez aury s vysokou četností atak. Léčba spočívala opět v užívání volně prodejných léků a těžké záchvaty pacientka zvládala triptany. Když bylo pacientce 50 let, přidala se hypertenze, frekvence bolestí hlavy činila 12–15 za měsíc, triptany ztratily účinnost, nemocná tři měsíce užívala betablokátory, pak antikonvulziva současně s volně prodejnými léky. V 55 letech byl u pacientky zjištěn diabetes 2. typu a hyperlipidemie. Postmenopauzálně poklesla četnost bolestí hlavy na 5–8 dní za měsíc. Ve svých 60 letech pacientka prodělala tranzientní ischemickou ataku. V prevenci byly zkoušeny propranolol (120 mg), atenolol (120 mg), topiramát – avšak pro neúčinnost a nežádoucí účinky byla terapie vždy ukončena.

U starších a plymorbidních pacientů je nutné dobře vybalancovat poměr přínosů a rizik, jež představují například polypragmazie, snášenlivost i nežádoucí účinky. I této nemocné byla doporučena anti-CGRP léčba.


Fremanezumab: bezpečnost a účinnost u specifických populací


Nová data cílené léčby z klinických studií prezentoval profesor Tim Jürgens (Rostock, Německo). „Léčba nekomplikované migrény není složitá,“ řekl profesor Jürgens. „Komplikovaná migréna, tj. s psychiatrickými a kardiovaskulárními komorbiditami, s nadužíváním medikace (MOH), u seniorů, chronická migréna nebo refrakterní migréna, to jsou okolnosti, které klinická rozhodování ztěžují,“ dodal.

Jak profesor Jürgens na kazuistice dokumentoval, rizikové faktory se často kombinují (seniorní věk, těžké kardiovaskulární onemocnění, postižení ledvin, polypragmazie), což při chronifikaci těžké refrakterní migrény představuje terapeutický oříšek. Návod však můžeme hledat ve výsledcích klinických studií.

Fremanezumab u seniorů

Subanalýzy studie HALO EM a HALO CM ukázaly, že u pacientů starších 60 let dochází k redukci počtu dní s migrénou v měsíci průměrně o 4,3 dne při čtvrtletní aplikaci fremanezumabu a o 4,6 dne při měsíční aplikaci v horizontu 12 týdnů. Současně se snižuje počet dní s akutní medikací o 3,7 dne, resp. o 4,0 dne. Výsledky jsou statisticky významné při porovnání s placebem. K větší než 50% odpovědi přitom došlo u 36 %, resp. 40 % léčených fremanezumabem (vs. 25 % u placeba). Jak u epizodické migrény (EM), tak u chronické migrény (CM) byl fremanezumab velmi dobře snášen. Nejčastějším nežádoucím účinkem byla reakce v místě vpichu s četností zcela srovnatelnou s výskytem ve skupině s placebem. Také galkanezumab byl dobře snášen u mladších i starších pacientů.

Kardiovaskulární bezpečnost fremanezumabu byla taktéž sledována ve studiích HALO EM, HALO CM i FOCUS. Bez ohledu na počet rizikových kardiovaskulárních faktorů vedla léčba fremanezumabem k ojedinělým nežádoucím kardiovaskulárním účinkům, jejichž frekvence byla plně srovnatelná s výskytem při podávání placeba. Jürgens však upozornil, že pacienti s těžkým kardiovaskulárním onemocněním byli ze studií vyloučeni. U nemocných léčených erenumabem nebylo v provedených studiích zaznamenáno zvýšené kardiovaskulární riziko.

Psychiatrické komorbidity a fremanezumab

Ve výše zmíněných studiích léčba fremanezumabem statisticky významně snižovala skóre depresivity (PHQ-9; –10,3 resp. –10,5), a to už po třech měsících od první injekce u pacientů s CM a středně těžkou a těžkou depresí. Efekt přetrval do 12. měsíce bez rozdílu, zda šlo o měsíční, nebo kvartální aplikaci.

Bolesti hlavy z nadužívání medikace (MOH)

Fremanezumab v tomto případě vykázal pozoruhodné výsledky: u pacientů po selhání 2–4 skupin preventivních léků významně snížil počet dní s úlevovou medikací (o 3,3 dne při čtvrtletním podávání; o 4,6 dne při měsíční aplikaci) v 12. týdnu po první injekci. Vysoký byl i podíl respondérů v tomto kritériu: k více než 50% redukci počtu dní s úlevovou terapií došlo u 25 %, resp. u 33 % pacientů (vs. 7 % u placeba), k 75% redukci došlo u 5 %, resp. 11 % pacientů léčených fremanezumabem (u placeba šlo o 1 %).

Bylo dosaženo i absolutní redukce počtu dní s jakoukoliv akutní medikací pro bolest hlavy: ve 12. týdnu snížila čtvrtletní aplikace fremanezumabu počet dní o 3,9 dne, měsíční pak o 4,9 dne (placebo o 0,8 dne).


Cílený výzkum cílené léčby


Novinky z výzkumu neuropeptidů u migrény představil profesor Anthony Dickenson (Londýn, UK). Výzkum neuropeptidů u migrény trvá již přes 40 let. V roce 1979 byla vyslovena trigeminová hypotéza, v roce 1984 byl izolován CGRP ze zvířecích trigeminových ganglií a v roce 1988 byl CGRP získán z aktivovaných trigeminových ganglií u lidí. V roce 1993 se zjistilo, že protimigrénové léky snižují uvolňování CGRP v průběhu migrenózní ataky. Na počátku třetího tisíciletí (2002) bylo doloženo, že CGRP spouštějí migrénu u lidí, a v roce 2009 byl do této souvislosti dán další polypeptid –pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP). První monoklonální protilátka proti CGRP byla schválena v roce 2018.

„Zůstávají však stále nezodpovězené otázky,“ řekl profesor Dickenson. „Neznáme molekulární mechanismus migrenózní ataky ani to, jaká je role mutací a polymorfismu, tedy genetických faktorů. Nevíme, jak se na atakách podílejí iontové kanály, zánětlivé a vaskulární faktory,“ dodal.

Dva základní mechanismy

Existuje periferní a centrální mechanismus migrenózní ataky. Markerem periferního mechanismu je CGRP. Centrální mechanismus představuje pochody, které vedou k uvolnění CGRP na periferii. Součástí centrálního mechanismu je šířící se korová deprese elektrické aktivity (cortical spreading depression, CSD) a limbický systém, který je aktivován senzorickými vjemy (světlo, poruchy spánku, nepravidelný příjem potravy apod.).

CGRP je obsažen v mnoha nervových vláknech (46 % C-vláken, 33 % A-delta vláken). Součástí buněčné membrány buněk hladké svaloviny mozkových cév je receptor pro CGRP, který po aktivaci prostřednictvím CGRP působí vazodilataci. Jde o součást centrálního mechanismu spuštění migrenózní ataky. V pokusu bylo prokázáno, že podráždění (například kapsaicinem, hořčičným olejem, mentolem, histaminem, chlorochinem a dalšími látkami) výše zmíněných nervů vedoucích bolest vede u senzitivních jedinců k migrenóznímu záchvatu, přičemž klíčovou roli hraje právě uvolnění CGRP z nervových vláken.

„Pro vyvolání vazodilatace má zásadní význam konverzace, tedy vzájemné ovlivňování mezi CGRP a oxidem dusnatým. Vazodilatace pak aktivuje mechanoreceptory bolesti,“ uvedl profesor Dickenson.

Centrální senzitizace je fenomén, kdy při opakované stimulaci C a A-delta nervových vláken je k vyvolání reakce nutný stále menší podnět. Tento jev (alodynie) je přítomen u migrény, periferní neuropatie a také u artrózy.

Inhibitory CGRP neovlivňuji centrální senzitizaci, ale působí přes aferentní cévy a periferní mechanismus migrenózní ataky.

Klíčová role trigeminovaskulárního systému

Všech výše popsaných mechanismů spuštění migrenózní ataky se účastní trigeminovaskulární systém v mozku, mozkovém kmeni a v prodloužené míše. Při migréně však dochází i ke změnám konektivity v samotném mozku, které mají původ ve stimulaci periferní inervace.

Zvláštní roli v rozvoji nebo inhibici bolesti má ovlivnění buněk ganglií mozkového kmene noradrenalinem či 5-hydroxytryptaminem (5-HT), přičemž noradrenalin má protektivní účinek vůči bolesti a 5-HT bolest potencuje. Oba systémy jsou obvykle v rovnováze, ale při inhibici noradrenergního systému převáží systém serotoninergní, což facilituje bolest.

Jak komunikuje mozek s periferií u migrény?

Na periferii dojde k uvolnění CGRP a v mozku k centrální senzitizaci. Co je příčinou a co důsledkem? V mozkové kůře probíhá CSD, která stimuluje aferentní trigeminová vlákna k uvolnění CGRP. Meningeální mastocyty jsou zodpovědné za sterilní zánět, což přispívá ke stimulaci nervových vláken a k uvolnění CGRP. Aferentními vlákny je následně aktivován trigeminovaskulární systém a zpětně dochází k senzitizaci centrální, ke ztrátě inhibičních mechanismů a k nárůstu excitace a k rozvoji ataky.

Nové cíle a nové poznatky

„Máme nové potenciální cíle k ovlivnění migrény,“ uvedl profesor Dickenson. Vazoaktivní intestinální peptid (VIP), PACAP38 a PACAP27 mohou vyvolat bolest podobnou migréně u migreniků. Efekt jako CGRP mají také receptory pro amylin (AMY1), které mají vysokou afinitu k CGRP. Draslíkové kanály senzitivní k ATP (KATP kanály) jsou velmi četné v celém trigeminovaskulárním systému a pravděpodobně jsou spoluzodpovědné za migrenózní patofyziologii. Bradykininový systém se uplatňuje ve zpětné vazbě mnoha dějů včetně pochodů v centrálním nervovém systému.

Co potřebujeme vědět nyní? „Neumíme predikovat respondéry a super-respondéry. Další léky cílené na receptory se pravděpodobně chovají stejně jako inhibitory CGRP. Velmi zajímavou oblastí je výzkum variant iontových kanálů, zejména sodíkových a draslíkových, které ovlivňují bolest a které zatím nebyly u migreniků dostatečně prozkoumány. A to představuje jen část toho, co bychom měli co nejdříve objasnit,“ shrnul profesor Dickenson.


Chcete vždy vědět, co je nového? Registrujte se a přihlaste se k odběru novinek.