A J O V Y

Devatenáctý kongres ze série Kontroverze v neurologii (Controversies in Neurology, CONy) se konal ve dnech 20.–22. března 2025 v Praze. Jde o velice specifický kongres na vysoké úrovni, na němž se utkávají vždy dva vyzvaní významní odborníci v oboru neurologie nejrůznějších subspecializací a představují kontroverze stylu Pro a Proti. Konkrétní problematiku uvádí moderátor, kterým byl v případě témat migréna a anti-CGRP přípravky v první linii předseda Czech Headache Society MUDr. Tomáš Nežádal, Ph.D. Zde přinášíme zkrácená vystoupení obou specialistek z Nizozemska. Před diskusí a po ní má auditorium možnost hlasovat pro názor, se kterým se ztotožňuje.

Neurofarmakoložka profesorka Antoinette Maassen van den Brink, předsedkyně European Headache Society (Rotterdam, Nizozemsko), obhajovala názor, že přípravky anti-CGRP mají být použity jako profylaktická léčba první linie.

Doporučení evropské a americké odborné společnosti

V doporučených postupech European Headache Federation (EHF) z roku 2022 je uvedeno, že inhibitor CGRP by měl být léčbou první linie. Stejně tak American Headache Society (AHS) zveřejnila v únoru 2024 své stanovisko, že anti-CGRP přípravky by měly být léky první volby v profylaktické léčbě migrény.

„V mnoha klinických studiích byla účinnost a bezpečnost přípravků s anti-CGRP působením jednoznačně prokázána, a navíc existuje velmi jasné vědecké zdůvodnění mechanismu účinku,“ řekla profesorka Antoinette Maassen van den Brink.

Přednášející upozornila na kritické přehodnocení účinnosti a bezpečnosti starších preventivních antimigrenik ze strany EHF, konkrétně amitriptylinu [1], flunarizinu [2], topiramátu [3] a propranololu [4]. Tyto léky byly vyvinuty pro jiné diagnózy a časem se jejich použití rozšířilo i na profylaxi migrény. Studie provedená před dvaceti lety naznačuje, že některá antiepileptika, antidepresiva či betablokátory ovlivňují korovou šířící se depresi (cortical spreading depression, CSD), ale bez adekvátního terapeutického efektu – doslova: „výsledky profylaktické léčby chronické migrény propranololem se nelišily od podávání fyziologického roztoku u kontrol“ [5]. Tato nespecifická antimigrenika ovlivňují vícero receptorových systémů a jejich účinnost závisí na mnoha nepredikovatelných faktorech. Jejich multineuromediátorové působení je však zodpovědné za nežádoucí účinky, které často vedou k ukončení léčby.

Letošní Lancet z prvního jarního dne

Den před vystoupením profesorky Maassen van den Brink, tedy 21. března, vyšlo nové číslo časopisu Lancet, na jehož obálce je uveden text „Drugs targeting the CGRP pathway represent a mechanism-specific approach to both acute and preventive migraine treatment with a proven efficacy and an excellent safety and tolerability profile“ (Léky zaměřené na CGRP dráhu představují mechanismus specifického přístupu k akutní i preventivní léčbě migrény s prokázanou účinností a vynikajícím bezpečnostním profilem a dobrou snášenlivostí) z uveřejněného článku „Calcitonin gene-related peptide – targeted therapy in migraine: current role and future perspectives”, na jehož vzniku se profesorka Maassen van den Brink autorsky spolupodílela [6].

V článku se mezi jiným píše: Před téměř 40 lety zahájil objev vazoaktivního neuropeptidu calcitonin gene-related peptide (CGRP) a jeho role v patofyziologii migrény novou éru v léčbě. Od roku 2018 jsou pro prevenci migrény dostupné monoklonální protilátky (mAb) zacílené na dráhu CGRP. Schválení těchto léků znamenalo průkopnický počin, protože se jedná o první látky speciálně vyvinuté pro prevenci migrény. Zavedení těchto mAb končí historickou závislost na tradičních preventivních medikamentech původně navržených pro jiné indikace a později adaptovaných také na léčbu migrény. Antagonisté CGRP receptoru – malé molekuly nazývané gepanty – se také osvědčili jako účinné látky jak při akutní, tak při preventivní léčbě migrény.

Přestože byla shromážděna spolehlivá data, je zapotřebí další výzkum týkající se účinnosti a dlouhodobé bezpečnosti léků zaměřených na dráhu CGRP a důkladná farmakoekonomická hodnocení. Randomizované studie hodnotící vysazení a změny léčby by usnadnily formulování doporučených postupů podložených důkazy [6].

Metaanalýza účinnosti a bezpečnosti

Christian Lampl s kolegy provedli metaanalýzu účinnosti a bezpečnosti na základě dat klinických studií v databázích MEDLINE, EMBASE a CENTRAL. Bylo identifikováno 74 vhodných studií s 32 990 pacienty. Autoři metaanalýzy našli vysoce spolehlivé důkazy, že monoklonální protilátky s anti-CGRP působením, gepanty a topiramát zvyšují podíl pacientů, kteří zaznamenají 50% nebo větší redukci počtu dní s migrénou v měsíci (monthly migraine days, MMD) ve srovnání s placebem. Ne tak významný byl podíl pacientů s 50% snížením MMD při léčbě betablokátory, valproátem a amitriptylinem, zatímco účinnost gabapentinu se nemusí lišit od placeba (gabapentin není v ČR v této indikaci doporučován). Autoři současně nalezli vysoce spolehlivé důkazy, že ve srovnání s placebem vedou valproát a amitriptylin k závažným nežádoucím účinkům zapříčiňujícím přerušení léčby, středně silné důkazy, že topiramát, betablokátory a gabapentin zvyšují nežádoucí účinky vedoucí k přerušení léčby, a středně až vysoce spolehlivé důkazy, že monoklonální protilátky s anti-CGRP působením a gepanty nezvyšují výskyt nežádoucích účinků [7].

*Doporučení International Headache Society

„Trochu jsem se bála, jakými argumenty mi profesorka Gisela Terwindt bude oponovat. Pak jsem si uvědomila, že je spoluautorkou letos uveřejněných standardů preventivní léčby migrény z pohledu International Headache Society a že se naše názory spíše shodují,“ komentovala profesorka Antoinette Maassen van den Brink a doplnila toto tvrzení několika klíčovými body z publikace [8]:

• Nedávné pokroky ve vývoji preventivních přípravků, včetně inhibitorů dráhy CGRP, se ukázaly jako účinné a lépe tolerované než dříve dostupné léky, což poskytuje novou naději na účinnější a trvalejší úlevu od migrény.
• Nástup inhibitorů dráhy CGRP zahájil novou éru účinnosti, snášenlivosti, bezpečnosti v prevenci migrény.
• Počáteční účinky terapie cílené na CGRP se dostaví rychle a další výhody mohou při pokračujícím používání přibývat.
• Tato léčba spolu s onabotulinumtoxinem A pro chronickou migrénu změnila oblast léčby, což vede k větší adherenci, méně častému nadměrnému užívání léků a vyšší celkové spokojenosti pacientů.

Kvalita života migreniček

Dále profesorka Maassen van den Brink apelovala na neurology, aby včas nasazovali profylaktickou léčbu na základě blokády dráhy CGRP, protože tím mohou zkrátit dobu bolesti, která je pro pacienty disabilitující. Studie, která hodnotila dopad migrény na práci, rodinu a volný čas u mladých žen, zjistila podstatné zhoršení produktivity práce a školní docházky, zkrácení času stráveného s rodinou a volného času v důsledku migrény [9]. Šlo o průřezový telefonický průzkum v Izraeli a osmi evropských zemích (Finsko, Německo, Řecko, Itálie, Norsko, Španělsko, Švédsko a Nizozemsko) u žen ve věku 18–35 let s migrénou, které užívaly léky k léčbě migrény a které byly zaměstnané na plný úvazek nebo studovaly.

Z 1 810 účastnic 42 % udávalo, že má diagnózu migrény stanovenou lékařem. Během předchozích šesti měsíců 46 % respondentek zameškalo alespoň jeden den v práci nebo ve škole a 74 % nemohlo kvůli migréně plně fungovat v práci nebo ve škole. Průměrná pracovní/školní absence z důvodu migrény byla 1,9 dne za šest měsíců (rozmezí od 0,8 dne ve Švédsku do 2,8 dne v Norsku). Více než polovina účastnic uvedla, že alespoň jednou nebyla schopna trávit čas s rodinou nebo přáteli (62 %) nebo si nemohla užívat rekreačních či volnočasových aktivit (67 %) kvůli migréně.

„Podpořte podávání anti-CGRP přípravků jako léčbu první linie,“ ukončila své vystoupení profesorka Antoinette Maassen van den Brink.

Nesmělé „ne“ anti-CGRP přípravkům v první linii profylaxe migrény

„Připadla mi ta těžší role, ale již jsem na to zvyklá,“ uvedla prezentaci „Anti-CGRP therapies not first line of choice for migraine prevention“ profesorka Gisela Terwindt (Leiden, Nizozemsko).

V únoru 2025 byly zveřejněny doporučené postupy American College of Physicians (ACP), které byly vypracovány na základě systematické analýzy prospěchu, rizik, pacientských preferencí a ekonomických dat [10].

Srovnávací hodnocení účinnosti zahrnovalo následující farmakologické přípravky:

• inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE): lisinopril,
• antiepileptika: topiramát a valproát,
• blokátory receptoru pro angiotenzin II: kandesartan a telmisartan,
• betablokátory: metoprolol a propranolol,
• gepanty: atogepant a rimegepant,
• anti-CGRP monoklonální protilátky: eptinezumab, erenumab, fremanezumab a galkanezumab,
• antidepresiva ze skupiny SSRI a SNRI: fluoxetin a venlafaxin,
• tricyklické antidepresivum: amitriptylin,
• kombinace těchto léků.

V těchto postupech ACP doporučuje lékařům zahájit monoterapii pro prevenci epizodické migrény (definované jako 1–14 MMD) u netěhotných dospělých v ambulantních podmínkách. Všechna tři následující doporučení ACP jsou založena na důkazech nízké síly.

Krok 1: ACP navrhuje lékařům zahájit monoterapii k prevenci epizodické migrény u netěhotných dospělých v ambulantních zařízeních výběrem jedné z následujících farmakologických léčeb (podmíněné doporučení; důkazy s nízkou jistotou):

• betablokátor: buď metoprolol, nebo propranolol,
• antiepileptikum: valproát,
• antidepresiva: venlafaxin a amitriptylin.

Krok 2: ACP navrhuje, aby lékaři používali monoterapii gepantem (atogepant nebo rimegepant) nebo anti-CGRP mAb (eptinezumab, erenumab, fremanezumab nebo galkanezumab) u dospělých nedostatečně reagujících na výše uvedené léčebné možnosti.

Krok 3: ACP navrhuje, aby lékaři používali monoterapii topiramátem u pacientů, u nichž první dva kroky nevedly k léčebnému postupu.

Lékaři by měli zohledňovat názor a přání informovaného pacienta.

Raději začít, než čekat

Profesorka Gisela Terwindt následně upozornila, že se často zapomíná na účinky kandesartanu (v ČR není v profylaxi migrény doporučován). Tento sartan profesorka Terwindt doporučuje u pacientů s migrénou s aurou, která představuje rizikový faktor pro iktus. Může být předepsán v primární péči pacientům s kardiovaskulárními rizikovými faktory a prevence migrény tu představuje jistý bonus. V Nizozemsku jsou centra pro bolest hlavy přetížena a trvá dlouhé měsíce, než se pacient k péči v nich dostane.

Nizozemský Národní institut zdravotní péče má nastavena svá úhradová pravidla pro profylaxi migrény anti-CGRP přípravky: čtyři MMD, selhání léčby betablokátory, kandesartanem, amitriptylinem, valproátem, topiramátem a flunarizinem.

Diskuse

V prvotním hlasování, zda by měly být anti-CGRP přípravky použity v první linii, podpořilo auditorium pozitivní stanovisko, které profesorka Gisela Terwindt nezvrátila.

Z pohledu českého účastníka vidím určité rozpory. V doporučení ACP byla definice epizodické migrény stanovena velice široce: MMD v rozmezí 1–14. Do nákladové efektivity nebyly započítávány náklady na akutní léčbu, léčbu bolestí hlavy z nadužívání medikace, ztrátu práceschopnosti a sociální náklady.

V praxi se ukazuje, že setrvávání na konvenční profylaktické léčbě a oddalování léčby přípravky s anti-CGRP působením není z odborného hlediska žádoucí, jelikož včasné nasazení anti-CGRP v první linii má lepší výsledky než v případě jejího zahájení až po selhání několika přípravků konvenční profylaxe. Ve výsledku jsou tak pacienti s migrénou zbytečně exponováni nedostatečně účinné léčbě s četnými nežádoucími účinky. Bylo by velmi přínosné se zamyslet nad tím, zda současný systém úhrad odpovídá současným světovým doporučením pro léčbu migrény. Jistě by pacientům i celému systému prospěla diskuse s odbornou veřejností.

Redakčně zpracovala MUDr. Marta Šimůnková

Literatura

[1] Lampl C, Versijpt J, Amin FM, et al. European Headache Federation (EHF) critical re-appraisal and meta-analysis of oral drugs in migraine prevention – part 1: amitriptyline. J Headache Pain 2023; 24: 39.

[2] Deligianni CI, Sacco S, Ekizoglu E, et al. European Headache Federation (EHF) critical re-appraisal and meta-analysis of oral drugs in migraine prevention – part 2: flunarizine. J Headache Pain 2023; 24: 128.

[3] Raffaelli B, García-Azorín D, Boucherie DM, et al. European Headache Federation (EHF) critical re-appraisal and meta-analysis of oral drugs in migraine prevention – part 3: topiramate. J Headache Pain 2023; 24: 134.

[4] Versijpt J, Deligianni CI, Hussain M, et al. European Headache Federation (EHF) critical re-appraisal and meta-analysis of oral drugs in migraine prevention – part 4: propranolol. J Headache Pain 2024; 25: 119.

[5] Ayata C, Jin H, Kudo C, et al. Suppression of cortical spreading depression in migraine prophylaxis. Ann Neurol 2006; 59: 652–661.

[6] Versijpt J, Paemeleire K, Reuter U, Maassen van den Brink A. Calcitonin gene-related peptide-targeted therapy in migraine: current role and future perspectives. Lancet 2025; 405: 1014–1026.

[7] Lampl C, Maassen van den Brink A, Deligianni CI, et al. The comparative effectiveness of migraine preventive drugs: a systematic review and network meta-analysis. J Headache Pain 2023; 24: 56.

[8] Sacco S, Ashina M, Tassorelli C, et al. Setting higher standards for migraine prevention: A position statement of the International Headache Society. Cephalalgia 2025; 45: 1–11.

[9] Dueland AN, Leira R, Burke TA, et al. The impact of migraine on work, family, and leisure among young women – a multinational study. Curr Med Res Opin 2004; 20: 1595–1604.

[10] Qaseem A, Tice JA, Etxeandia-Ikobaltzeta I, et al. Pharmacologic treatments of acute episodic migraine headache in outpatient settings: A clinical guideline from the American College of Physicians. Ann Intern Med, 18 March 2025. [Epub ahead of print]. doi:10.7326/ANNALS-25-03095-VG