Zavedení léčiv cílících na CGRP (calcitonin gene-related peptide) umožnilo dlouhodobou profylaxi migrény s příznivým poměrem účinnosti a snášenlivosti. Data z reálné klinické praxe ukazují, že navzdory velmi rychlému nástupu účinku může být terapeutická odpověď na anti-CGRP monoklonální protilátky u značné části pacientů s migrénou opožděná (≤ 6 měsíců) nebo velmi opožděná (≤ 12 měsíců).

V prospektivní studii z reálného světa FRIEND2 dosáhl fremanezumab ≥ 50% míry odpovědi u 75,0 % pacientů s epizodickou vysokofrekventní migrénou (HFEM) a u 72,9 % pacientů s chronickou migrénou (CM) po 24 týdnech léčby. Tento efekt byl doprovázen klinicky významným poklesem počtu dnů s migrénou a bolestí hlavy za měsíc, snížením spotřeby akutní analgetické medikace, redukcí intenzity bolesti a snížením disability související s migrénou.

Cílem této práce bylo posoudit účinnost, bezpečnost a snášenlivost fremanezumabu po 48 týdnech léčby v reálné klinické praxi u pacientů s HFEM nebo CM, u nichž došlo k opakovaným selháním léčby a kteří měli četné komorbidity.

Metody

Tato prospektivní multicentrická kohortová studie je součástí projektu I-NEED (Italian NEw migrainE Drugs database) a byla provedena jako doplňkové šetření italského registru migrény I-GRAINE. Do studie byli zařazeni pacienti s HFEM nebo CM, u kterých selhaly alespoň tři třídy profylaktických léčiv (tricyklická antidepresiva, antikonvulziva, betablokátory, resp. onabotulinum toxin A u CM). Pacienti byli postupně zařazováni od 28. července 2020 ve 26 centrech pro léčbu bolestí hlavy v 10 italských regionech.

Všem pacientům byl podáván fremanezumab subkutánně v dávce 225 mg měsíčně nebo 675 mg čtvrtletně dle preference pacienta, a to po dobu minimálně 48 týdnů. Vyloučeni byli pacienti s aplikací onabotulinum toxinu A v posledních 12 týdnech, s předchozí expozicí anti-CGRP monoklonálním protilátkám nebo s klinicky významným kardiovaskulárním onemocněním. Během studie nebyla zahájena žádná další profylaktická léčba.

Pacienti si vedli deníky dnů s migrénou nebo bolestí hlavy, zaznamenávali měsíční spotřebu analgetik, intenzitu bolesti hodnotili pomocí numerické hodnoticí škály (Numeric Rating Scale, NRS) a dopad onemocnění pomocí dotazníků HIT-6 (Head Impact Test) a MIDAS (Migraine Disability Assessment); nežádoucí účinky byly průběžně zaznamenávány po celou dobu studie.

Primárním sledovaným parametrem byla změna počtu migrenózních dnů v měsíci (monthly migraine days, MMD) u HFEM a dnů s bolestí hlavy (migraine headache days, MHD) u CM v týdnech 45–48 oproti výchozí hodnotě. U pacientů s CM byly jako „dny s bolestí hlavy“ započítány všechny dny s jakoukoli formou bolesti hlavy, což lépe odráží reálnou klinickou praxi. Sekundárními cíli byly změny ve spotřebě analgetik, NRS, HIT-6 (v týdnech 45–48) a MIDAS (v týdnech 36–48), a dále ≥ 50%, ≥ 75% a 100% míra odpovědi v týdnu 48 v celé populaci i ve vybraných podskupinách (psychiatrické komorbidity, CM s nadužíváním medikace a jejich kombinace).

Výsledky

Populace pacientů

Celkem 533 pacientů s migrénou obdrželo alespoň jednu dávku fremanezumabu a bylo zahrnuto do analýzy bezpečnosti (HFEM/CM 173/360; ženy/muži 432/101; průměrný věk 48,1 ± 11,8 roku). Z tohoto počtu bylo 130 pacientů (HFEM/CM 49/81) léčeno po dobu alespoň 48 týdnů (≥ 12 dávek) a zahrnuto do analýzy účinnosti. Úbytek počtu pacientů mezi 12. a 48. týdnem nebyl způsoben nedostatečnou účinností ani nežádoucími účinky, ale rozdílnou délkou sledování.

Mezi pacienty léčenými 48 týdnů a kratší dobu nebyly významné rozdíly. Výjimkou bylo vyšší vstupní skóre MIDAS u dlouhodobě léčených pacientů (+19,7 %).

Účinnost léčby fremanezumabem

1. Ve srovnání s výchozím stavem došlo v týdnech 45–48 k významnému snížení MMD u HFEM (–6,4), MHD u CM (–14,5). Tento efekt byl rychlý a setrvalý.
   
   

Průměrná změna v počtu dnů s migrénou/bolestí hlavy za měsíc (MMD/MHD); chronická migréna – červeně; epizodická vysokofrekventní migréna – modře (převzato z Barbanti, 2024).

• Průměrné snížení měsíčního užití akutní medikace ve 48. týdnu u pacientů s epizodickou vysokofrekventní migrénou bylo –6,0 dne.
• Dále došlo k výraznému snížení intenzity bolesti (NRS) a skóre HIT-6 a MIDAS.
• Míry odpovědi po 48 týdnech léčby uvádí tabulka:

CM – chronická migréna; HFEM – epizodická vysokofrekventní migréna

• Klinicky významná odpověď byla rovněž pozorována u pacientů s psychiatrickými komorbiditami, u pacientů s CM a nadužíváním medikace (medication overuse, MO) i u jejich kombinací.
• Ve 48. týdnu přešlo 96,6 % pacientů z nadužívání léků (MO) do stavu bez nadužívání (no-MO) a 93,8 % pacientů z chronické migrény na epizodickou migrénu.

Nežádoucí účinky související s léčbou byly zaznamenány u 3,9 % pacientů v bezpečnostní populaci a u 7,8 % pacientů léčených ≥ 48 týdnů. Všechny byly mírné a přechodné; žádný pacient léčbu nepřerušil.

Diskuse

Tato prospektivní multicentrická studie z reálné klinické praxe rozšiřuje poznatky z 24týdenní studie FRIEND2 a potvrzuje, že dlouhodobá léčba fremanezumabem po dobu 48 týdnů vede k významnému a trvalému snížení frekvence migrény, potřeby akutní medikace, intenzity bolesti a disability u pacientů s HFEM a CM s opakovaným selháním předchozí profylaxe a častými komorbiditami. Ve 48. týdnu bylo dosaženo ≥ 50% míry odezvy u tří čtvrtin léčených (73,1 %) pacientů, přičemž 41,5 % pacientů bylo klasifikováno jako superrespondéři (≥ 75% míra odezvy) a 3,1 % jako absolutní respondéři na léčbu fremanezumabem (100% míra odezvy).

Významná účinnost byla pozorována i u obtížně léčitelných podskupin, včetně pacientů s psychiatrickými komorbiditami, nadužíváním medikace nebo s jejich kombinací. Léčba byla velmi dobře snášena, bez výskytu závažných nežádoucích účinků nebo přerušení terapie.

Tyto výsledky jsou v souladu s randomizovanými klinickými studiemi (RCT) fremanezumabu, které prokázaly jeho dlouhodobou účinnost a bezpečnost, avšak naznačují ještě příznivější poměr účinnosti a snášenlivosti v podmínkách reálné praxe. Ve srovnání s RCT byl zaznamenán výraznější pokles MMD/MHD, HIT-6 a MIDAS, vyšší podíl respondérů a podstatně nižší výskyt nežádoucích účinků.

Vyšší účinnost anti-CGRP monoklonálních protilátek v reálném světě může souviset s vyšší aktivitou CGRP u pacientů s vysokofrekventní migrénou, nadužíváním medikace a psychiatrickými komorbiditami. Výrazný a rychlý přechod z MO do stavu bez MO má navíc významné klinické i ekonomické důsledky. Účinnost fremanezumabu u pacientů s psychiatrickými komorbiditami podporuje hypotézu o zapojení CGRP do patofyziologie deprese a odpovídá výsledkům studie UNITE.

Závěr

Dlouhodobá (12měsíční) profylaktická léčba fremanezumabem je v reálné klinické praxi vysoce účinná a velmi dobře snášená u pacientů s epizodickou vysokofrekventní migrénou nebo chronickou migrénou, u kterých došlo k opakovaným selháním (> 3) předchozí profylaktické léčby. Rychlé a trvalé zlepšení ve frekvenci migrény, snížení užívání akutní medikace, intenzity bolesti a disability spojené s migrénou nastává již během prvního měsíce léčby a přetrvává po celou dobu 48týdenního sledování. Důležité je, že tyto přínosy jsou pozorovány bez ohledu na souběžné nadužívání léků nebo přítomnost psychiatrických komorbidit.

Reference

Barbanti P, et al. Assessing the Long-Term (48-Week) Effectiveness, Safety, and Tolerability of Fremanezumab in Migraine in Real Life: Insights from the Multicenter, Prospective, FRIEND3 Study. Neurol Ther 2024;13:611–624. doi: 10.1007/s40120-024-00591-z.

AJO-CZ-00485