A J O V Y

Časopis Headache uveřejnil post hoc analýzu studie HALO CM, která hodnotila účinnost fremanezumabu u pacientů s chronickou migrénou (CM) a se středně těžkou a těžkou depresí jako komorbiditou. Fremanezumab, plně humanizovaná monoklonální protilátka, která selektivně cílí na calcitonin gene related peptide (CGRP), byl schválen pro preventivní léčbu migrény u dospělých. Deprese je častou komorbiditou zejména u CM. 

V populačních studiích je deprese běžnou komorbiditou u pacientů s epizodickou migrénou (EM) a ještě častější u pacientů s CM. V dříve provedených klinických studiích zaznamenalo 86 % pacientů s CM depresi a 59 % prodělalo středně těžkou až těžkou depresi. Kromě toho u lidí s migrénou deprese zhoršuje disabilitu a snižuje kvalitu života související se zdravím (HRQoL). Antidepresiva a behaviorální terapie hrají důležitou roli v léčbě migrény i deprese, ale jen zřídka se studie zabývají léčbou obou nemocí současně.

Primární cíl studie HALO CM

Celkem se studie účastnilo 1 130 pacientů s CM. Výchozí demografické údaje a klinické charakteristiky byly ve studijní populaci podobné mezi všemi léčebnými skupinami.

Ve dvanáctitýdenní klinické studii fáze III HALO byli pacienti s CM randomizováni k léčbě fremanezumabem podávaným čtvrtletně (n = 376; 675 mg/placebo/placebo), fremanezumabem podávaným měsíčně (n = 379; 675/225/225 mg) nebo k aplikaci placeba (n = 375). Primárním cílem, jehož bylo dosaženo, bylo snížení počtu dní s bolestí hlavy a/nebo s migrénou u všech pacientů s CM léčených fremanezumabem.

Cíle post hoc analýzy

Post hoc analýza dat ze studie HALO CM hodnotila v podskupinách pacientů se středně závažnou až závažnou depresí (na základě skóre dosaženého v devítipoložkovém dotazníku o depresi – PHQ-9) vliv fremanezumabu jak na účinnost ve snižování počtu dní s bolestí hlavy/migrénou, tak na komorbiditní depresi a její dopady na kvalitu života.

Skóre byla hodnocena na začátku (den 0) a na konci studie.

Kvalita života (HRQoL) byla hodnocena pomocí Migraine-Specific Quality of Life Questionnaire, verze 2.1 (MSQv.2) se 14 položkami, který měří dopad migrény ve třech doménách za předchozí čtyři týdny:

• restrikční funkce (RFR; sedm otázek týkajících se omezení každodenních aktivit),
• preventivní funkce (RFP; čtyři otázky týkající se prevence každodenních aktivit),
• emoční funkce (EF; tři otázky týkající se emocí spojených s migrénou).

Každá doména je hodnocena od 0 do 100, přičemž vyšší skóre znamená lepší HRQoL. Průměrné změny od výchozí hodnoty ve skóre pro všechny tři domény MSQv.2 byly analyzovány při všech návštěvách (4., 8. týden a na konci studie).

Pacientem hlášená změna celkového zdravotního stavu od začátku léčby byla také kategoricky analyzována na základě škály Patient Global Impression of Change (PGIC), což je sedmibodová jednopoložková stupnice se skóre v rozmezí od 1 (žádná změna) do 7 (mnohem lepší).

Výsledky u pacientů s depresí

Post hoc analýzy u pacientů se středně těžkou až těžkou depresí na začátku studie byly provedeny v podskupině 241 pacientů (fremanezumab čtvrtletně: n = 78; fremanezumab měsíčně: n = 96; placebo: n = 67).

Během 12týdenního léčebného období zaznamenali pacienti v podskupině se středně těžkou až těžkou depresí oproti výchozímu stavu významné snížení průměrného počtu dní s bolestí hlavy za měsíc alespoň střední závažnosti u čtvrtletního podávání (–5,3 ± 0,77 dne) a měsíčního podávání (–5,5 ± 0,72 dne) ve srovnání s těmi, kteří dostávali placebo (–2,2 ± 0,81 dne; obě srovnání p < 0,001). Významné léčebné účinky byly pozorovány již ve 4. týdnu u všech pacientů léčených fremanezumabem.

Významné změny byly pozorovány během prvních čtyř týdnů léčby (p < 0,001).

Podobně u pacientů v obou skupinách s fremanezumabem došlo k významnému snížení průměrného počtu dní s migrénou za měsíc oproti výchozí hodnotě (čtvrtletně: –5,4 ± 0,86 dne, p = 0,002 vs. placebo; měsíčně: –5,5 ± 0,81 dne, p < 0,001) ve srovnání s pacienty ve skupině s placebem (–2,4 ± 0,90 dne). Opět byly pozorovány významné změny během prvních čtyř týdnů léčby (p < 0,001). Podíl pacientů, kteří dosáhli ≥ 50% snížení počtu dní s migrénou za měsíc, byl vyšší ve skupině léčby fremanezumabem: čtvrtletně (22/78 tj. 28,2 %; p = 0,031 vs. placebo); měsíčně (32/96 tj. 33,3 %; p = 0,004 vs. placebo: 9/67 tj. 13,4 %).

Podskupina se středně těžkou až těžkou depresí prokázala snížení průměrného skóre PHQ-9 od výchozího stavu do 12. týdne s fremanezumabem čtvrtletně (–10,9 ± 1,01 bodu; snížení o 77,3 %) nebo měsíčně (–9,8 ± 0,93 bodu; snížení o 66,4 %), ačkoli rozdíly nebyly signifikantní ve srovnání s placebem (–9,2 ± 1,03 bodu; snížení o 61,3 %; p = 0,113, resp. p = 0,558).

Dopad bolesti hlavy hodnocený pomocí HIT-6 byl také zmírněn u pacientů léčených fremanezumabem ve čtvrtletní skupině (–8,6 ± 1,1 bodu) a v měsíční skupině (–9,4 ± 1,1 bodu) ve srovnání s placebem (–5,9 ± 1,2 bodu); rozdíl oproti placebu byl významný jak pro měsíční (p = 0,004), tak pro čtvrtletní (p = 0,035) skupiny. U obou skupin užívajících fremanezumab čtvrtletně i měsíčně byly rozdíly oproti placebu považovány za klinicky významné na základě stanovených kritérií (minimální rozdíl mezi skupinami ve skóre HIT-6 činil 1,5 bodu).

Kvalita života se zlepšila u pacientů se středně těžkou až těžkou depresí, kteří dostávali fremanezumab. Fremanezumab podávaný měsíčně, ale ne podávaný čtvrtletně přinesl významně větší změny ve skóre MSQv.2 pro FR a RFP domény ve srovnání s placebem (p = 0,019 a p = 0,034). V obou skupinách jsou však tyto rozdíly považovány za klinicky významné (minimální rozdíl skóre 8,6, resp. 8,5).

Skóre RFR se zvýšilo o 28,9 ± 3,89 bodu (p = 0,066 vs. placebo) ve skupině s fremanezumabem podávaným čtvrtletně a o 30,8 ± 3,58 bodu (p = 0,019) ve skupině s fremanezumabem podávaným měsíčně ve srovnání se zvýšením o 21,3 ± 3,99 bodu ve skupině s placebem.

Ve skóre RFP došlo ke změnám o 28,4 ± 3,82 bodu (p = 0,058 vs. placebo) pro fremanezumab podávaný čtvrtletně a o 29,1 ± 3,52 bodu (p = 0,034 vs. placebo) pro fremanezumab podávaný měsíčně ve srovnání s 20,7 ± 3 body pro placebo.

Zvýšení skóre EF pro fremanezumab čtvrtletně a fremanezumab měsíčně (31,4 ± 4,37; p = 0,706 vs. placebo) a 32,8 ± 4,02 bodu (p = 0,483 vs. placebo) se významně nelišilo ve srovnání s placebem (29,7 ± 4,49 bodu) pravděpodobně kvůli malé velikosti souboru.

Na konci studie byl podíl pacientů se zlepšeným vnímáním svého celkového zdravotního stavu (PGIC skóre ≥ 5, tj. alespoň mírně lepší) významně vyšší u fremanezumabu podávaného čtvrtletně (43/78, tj. 55,1 %; p = 0,007 vs. placebo) a fremanezumabu podávaného měsíčně (51/96, tj. 53,1 %; p = 0,016) ve srovnání s placebem (22/68, tj. 32,4 %).

U pacientů se středně těžkou až těžkou depresí na začátku studie byl fremanezumab spojen se signifikantním snížením měsíčního počtu dní s bolestí hlavy alespoň střední závažnosti ve skupině aktivní léčby oproti placebu (čtvrtletní dávkování: –5,3 ± 0,77; měsíční dávkování: –5,5 ± 0,72; a pro placebo: –2,2 ± 0,81; oba p < 0,001). Více pacientů dosáhlo ≥ 50% snížení počtu dní s bolestí hlavy alespoň střední závažnosti s fremanezumabem podávaným čtvrtletně: 31/78 (39,7 %); měsíčně: 39/96 (40,6 %) vs. placebo 9/67 (13,4 %; oba p < 0,001). Ve srovnání s placebem zlepšil fremanezumab skóre PGIC a HIT-6. 

Na konci studie byl podíl pacientů se zlepšeným vnímáním svého celkového zdravotního stavu (PGIC skóre ≥ 5; alespoň středně lepší) významně vyšší ve skupinách fremanezumabu podávaného čtvrtletně (43/78 [55,1 %]; p = 0,007 vs. placebo) a fremanezumabu podávaného měsíčně (51/96 [53,1] %; p = 0,016) než při použití placeba (22/68 [32,4 %]).

Závěr

Fremanezumab prokázal účinnost v preventivní léčbě CM a snížil dopad bolesti hlavy na kvalitu života u pacientů s komorbidní depresí snížením četnosti dnů migrény a bolesti hlavy, snížením invalidity a zlepšením HRQoL.

Zdroj: Lipton RB, et al. Effects of fremanezumab in patients with chronic migraine and comorbid depression: Subgroup analysis of the randomized HALO CM study. Headache 2021;61:662–672.