A J O V Y

Novou možností profylaktické léčby migrény jsou protilátky proti CGRP, z nichž jsou v ČR schválené 3. Přípravek Aimovig má již stanovenu úhradu, rozhodnutí o maximální ceně a úhradě přípravku Ajovy (fremanezumab) nabude účinnosti k 1. květnu 2020. Třetí přípravek galcanezumab ještě musí požádat o cenu a úhradu. Symposium v Plzni bylo věnováno mechanismu účinku anti CGRP léčby, prokázané klinické účinnosti a bezpečnosti fremanezumabu, ale zejména praktickým otázkám jeho aplikace a zkušenostem z praxe. Jak ukázali MUDr. Marková a MUDr. Nežádal, fremanezumab významně snižuje počet dní s migrénou za měsíc v porovnání s placebem, a to u pacientů s epizodickou i chronickou migrénou včetně pacientů, u nichž selhala předchozí profylaxe 2–4 přípravky. Bezpečnost anti-CGRP protilátek je velmi dobrá, pacienti dobře snášejí s.c. aplikaci. 

Fremanezumab – vlastní zkušenosti

MUDr. Jolana Marková. FEAN (Neurologická klinika 3. LF UK a TN Praha)

CGRP v patofyziologii migrény

CGRP (calcitonin gene-related peptide) byl identifikován jako klíčový neuropeptid v patogenezi migrény. Jde o neuropeptid složený ze 37 aminokyselin s širokým výskytem v centrálním i periferním nervovém systému, který neprochází přes hematoencefalickou bariéru. Vyvolává degranulaci mastocytů a trombocytů s následným uvolněním zánětlivých mediátorů, působí jako silný vazodilatátor meningeálních arteriol a uplatňuje se v centrální transmisi bolesti na neuronech druhého řádu v trigeminocervikálním komplexu. Receptory pro CGRP byly u potkanů, primátů i lidí nalezeny v trigeminálním gangliu. Tyto poznatky z patofyziologie migrény byly využity při vývoji přípravků na proprofylaktickou léčbu migrény. Jedná se o protilátky proti CGRP nebo jeho receptoru.

Fremanezumab v profylaktické léčbě epizodické a chronické migrény

Jednou ze schválených protilátek proti CGRP je fremanezumab. Jeho účinnost byla hodnocena v multicentrické dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii HALO s následným prodloužením. Zařazeno bylo 875 dospělých pacientů s epizodickou migrénou a 1130 pacientů s chronickou migrénou. Fremanezumab byl podáván v dávkování 225 mg každý měsíc nebo 675 mg 1x za 3 měsíce. Primárním sledovaným parametrem byl počet dní s migrénou za měsíc (MMD) po 12 týdnech léčby. V obou ramenech s fremanezumabem bylo snížení tohoto parametru významně větší než u placeba. U pacientů s epizodickou migrénou se jednalo o průměrný pokles o 3,4 dne při dávkování každé 3 měsíce, o 3,7 dne při dávkování každý měsíc a o 2,2 dne při podávání placeba (p <0,001). U účastníků s chronickou migrénou činil pokles 4,6 dne, resp. 4,3 dne, resp. 2,5 dne (p <0,0001). Během dalších 6 měsíců v otevřeném prodloužení studie průměrný MMD ještě dále mírně klesl jak u pacientů s epizodickou, tak s chronickou migrénou (obr. 1).¹

Obr. 1. Pokles počtu dní s migrénou za měsíc při profylaktické léčbě fremanezumabem v porovnání s placebem ve studii HALO.¹

V Thomayerově nemocnici bylo do studie HALO zařazeno 13 pacientů (12 žen a 1 muž). Všichni studii dokončili a chtěli pokračovat do otevřeného prodloužení. Všichni se také dostavili na bezpečnostní návštěvu za 7,5 měsíce po poslední dávce fremanezumabu. U všech pacientů došlo k výraznému poklesu počtu dní s migrénou za měsíc. Při kontrole za 7,5 měsíce po ukončení léčby u 5 pacientů pokles přetrval, u 5 se vrátil víceméně k původnímu stavu před léčbou.  Zbylí 3 pacienti se za dobu 7,5 měsíce po vysazení léčby zhoršili jen lehce, ne na původní stav před léčbou.

Fremanezumab u pacientů s nedostatečnou odpovědí na předchozí profylaktickou léčbu migrény

Fremanezumab byl hodnocen také ve studii FOCUS.² Jednalo se opět o multicentrickou randomizovanou dvojitě zaslepenou placebem kontrolovanou studii s otevřeným prodloužením, která hodnotila fremanezumab v profylaktické léčbě migrény u pacientů s nedostatečnou odpovědí na předchozí léčbu ze 2–4 lékových tříd. Zaslepená fáze trvala 12 týdnů, otevřená fáze dalších 12 týdnů a následovala kontrola bezpečnosti 6 měsíců po poslední dávce fremanezumabu. Zařazeni byli opět pacienti s epizodickou i chronickou migrénou. V této studii byla odpověď na podávání placeba minimální (-0,6 dne), protože se jednalo o pacienty s refrakterní migrénou. Při léčbě fremanezumabem 225 mg každý měsíc klesl počet MMD o 4,1, při dávkování 675 mg 1x za 3 měsíce o 3,7 (při porovnání s placebem obě p <0,0001).

Obr. 2. Pokles počtu dní s migrénou při profylaktické léčbě fremanezumabem v porovnání s placebem u pacientů, kteří vykázali nedostatečnou odpověď na předchozí 2–4 třídy léků.²

Zkušenosti s 24 pacienty zařazenými do této studie v Thomayerově nemocnici v Praze jsou obdobné jako výsledky celé studie. Účinnost byla výborná. Největšího zlepšení bylo dosaženo u nejtěžších pacientů. Subjektivní zlepšení nepozorovali pouze 2. Snášenlivost byla velmi dobrá s minimem nežádoucích příhod, bez závažných nežádoucích příhod a bez problémů s aplikací injekcí. Po ukončení studie mělo 22 pacientů zájem pokračovat v léčbě. Následný vývoj stavu bez léčby fremanezumabem byl různý. U některých pacientů přetrvával pokles počtu MMD, u jiných nikoliv.

Kazuistika 1

Pro bolesti hlavy byl vyšetřen muž narozený v roce 1974. Uváděl první bolesti hlavy v období puberty, které byly ale krátkodobé a nezatěžující. Obtížné začaly být asi před 7 lety. Jak uvádí, bolest je lokalizována ve frontální oblasti nad očima, pak se přesune do jedné strany, kde má pulzující charakter, narůstá, pacient není schopen aktivity a musí ulehnout. Fyzická aktivita stav podstatně zhorší. Na VAS (vizuální analogové škále) udává skóre 7–8. Bolest se většinou rozbíhá od rána, po poledni je již silná. Je doprovázena nevolností, nikoliv zvracením. Pacient je při atace přecitlivělý na světlo, hluk i pachy. Frekvence bolestí je nyní až 3x týdně. V akutní léčbě užívá sumatriptan, asi 10 dnů v měsíci. Užíval již různé druhy profylaxe – topiramát, venlafaxin, valproát, cinarizin – vše dostatečně dlouhou dobu, bez efektu.

Pacient byl zařazen do studie FOCUS. S fremanezumabem bylo dosaženo podstatného snížení obtíží na 2–3 dny s migrénou v měsíci. Pacient byl velmi spokojený. Po ukončení studie ale nebylo možné fremanezumab získat a během 3 měsíců se u pacienta obnovil stav jako před začátkem studie. V roce 2019 uváděl opět vysokou frekvenci atak, 9–12 měsíčně a užívání triptanů asi 10 dnů v měsíci. V listopadu 2019 bylo možné využít 2 vzorky fremanezumabu. Opět došlo k významnému zlepšení, v prosinci uváděl již jen 4 dny s atakou, v lednu 3 dny. Pacient splňuje kritéria pro léčbu CGRP protilátkami a čeká na stanovení úhrady fremanezumabu ze zdravotního pojištění.

CGRP monoklonální protilátky v profylaxi migrény –– indikační kritéria

MUDr. Tomáš Nežádal, Ph.D. (Neurologické oddělení ÚVN, Institut neuropsychiatrické péče
1. LF UK, Praha)

Dosavadní možnosti profylaktické léčby migrény

Profylaktická léčba migrény je indikována u osob s ≥4 dny se středně těžkou/těžkou migrénou za měsíc nebo s 6–8 dny v měsíci s bolestí hlavy, kde je akutní léčba neúčinná. Při nižší frekvenci atak je vhodná u jedinců s kontraindikací akutní terapie, u osob s těžkými neurologickými příznaky (migréna s kmenovými příznaky, hemiplegická migréna), tam, kde migréna významně ovlivňuje kvalitu života nebo kde má pacient vysoké riziko vzniku bolestí hlavy z nadužívání medikace (MOH).

Z dosavadních možností profylaktické léčby migrény prokázaly účinnost betablokátory (propranolol, metoprolol), antiepileptika (topiramát, valproát), triptany (frovatriptan) a z přírodních přípravků devětsil lékařský. Pravděpodobnou účinnost vykázala antidepresiva (amitriptylin, venlafaxin), blokátory Ca kanálů (flunarizin), z betablokátorů atenolol a z triptanů zolmitriptan a naratriptan. Tato léčba má ale svá omezení. Zatímco akutní medikaci užívá 98 % pacientů s migrénou a 45,5 % jich navštívilo v minulém roce lékaře, profylaktickou léčbu dostává jen 12,4 % a perzistence na této léčbě je velmi nízká – po 6 měsících ji užívá 25 % a po 12 měsících 14 % pacientů.³

Refrakterní migréna

Pokud u pacienta dojde k selhání 2–4 profylaktik s prokázanou účinností, mluvíme o refrakterní migréně. Možnosti další terapie zahrnují CGRP protilátky, jako patofyziologicky orientovanou cílenou terapii, nebo neurostimulaci, jejíž mechanismy působení nejsou jednoznačně vysvětleny a jde o nákladný a invazivní postup. Z CGRP protilátek jsou v ČR schválené 3: erenumab jako plně humánní protilátka s vazbou na CGRP receptor a 2 humanizované protilátky s přímou vazbou na CGRP fremanezumab a galcanezumab. Všechny tyto protilátky se podávají s.c. 1x měsíčně (fremanezumab též v dávce 675 mg 1x za 3 měsíce) a prokázaly účinnost v profylaxi epizodické i chronické migrény.

Podmínky použití CGRP protilátek v profylaktické léčbě migrény

V ČR je možné nasadit protilátky proti CGRP u pacientů starších 18 let s chronickou migrénou nebo s epizodickou migrénou s frekvencí atak ≥4/měsíc po selhání ≥2 předchozích profylaktických přípravků zahrnujících alespoň 1 antiepileptikum. SÚKL definoval 5 skupin profylaktik:

• topiramát,
• valproát,
• beta-blokátory (metoprolol, propranolol, atenolol bisoprolol),
• antidepresiva (amitriptylin a venlafaxin),
• blokátory kalciových kanálů (flunarizin a cinarizin).

Aby bylo možné stanovit selhání účinnosti profylaktika, musí být každý přípravek podáván nejméně 3 měsíce v dostatečné dávce. Případně je třeba doložit jeho intoleranci nebo přítomnost závažných komorbidit. Při nasazení CGRP protilátek se u epizodické migrény zpravidla vysadí dosavadní neúčinná medikace, u chronické migrény je vhodné ponechat částečně účinnou předchozí terapii a vysadit ji podle efektu anti-CGRP protilátek. Určitě je třeba před zahájením léčby anti-CGRP přerušit aplikaci botulotoxinu.^4,5 U MOH je možné nasadit protilátky proti CGRP jak při užívání akutní medikace, tak po jejím vysazení, podle uvážení ošetřujícího lékaře.

Po zahájení léčby protilátkami proti CGRP se hodnotí účinnost po prvních 3 měsících. Pokračovat v terapii lze jen u pacientů, u nichž je dosaženo snížení počtu dní s migrénou za měsíc nejméně o 50 % v porovnání s předchozím stavem -I případě počátečního efektu je nutné ukončit léčbu, pokud účinnost klesne pod 50 % (tj. počet MMD není nejméně o polovinu nižší než před léčbou) ve 3 po sobě jdoucích měsících. Pokud je účinnost anti-CGRP protilátky ≥50 %, ale pouze částečná, lze přidat perorální profylaktickou léčbu. Při selhání účinnosti jedné CGRP protilátky se po 3 měsících bez profylaktické léčby může nasadit druhý typ anti-CGRP protilátky (protilátka proti receptoru CGRP vs. protilátka proti CGRP). Kontraindikace anti-CGRP léčby zahrnují těhotenství a kojení, závislost na alkoholu a drogách, závažné srdeční nebo cerebrální onemocnění a těžké mentální poruchy.

Kazuistika 2

Žena narozená v roce 1977 trpí bolestmi hlavy od roku 1997. Diagnóza migrény ale byla stanovena až v roce 2014. Jedná se o epizodickou migrénu bez aury. Bolestmi hlavy trpí i její matka. Pacientka nemá alergie, neprodělala žádné operace ani úrazy, neužívá žádnou medikaci, zjištěn byl jen sklon k hypotenzi (TK 90/60 mm Hg). Má vysokoškolské vzdělání a pracuje v kanceláři. Po porodu v roce 2016 jí bylo zavedeno antikoncepční nitroděložní tělísko, které nemělo vliv na výskyt bolestí hlavy. Jako akutní medikaci užívá sumatriptan 50–100 mg, aceklofenac 100 mg a indometacin 100 mg. V profylaktické léčbě byl v letech 2014–2018 podáván topiramát (50 mg/den, 5 měsíců bez efektu), metoprolol (50 mg/den, 1 měsíc), který vedl ke zhoršení bolestí, cinnarizin (75 mg/den, 6 týdnů), který byl vysazen pro neúčinnost a graviditu. Na začátku roku 2018 měla pacientka průměrně 9 dní s migrénou za měsíc.

V dubnu 2018 byl vysazen topiramát na 7 dní a pacientka vstoupila do studie. V zaslepené 12týdenní části počet MMD činil 9-11-11. V otevřené části užívala 225 mg 1× měsíčně po dobu 3 měsíců a počet MMD klesl na 1-1-0! Během dalších 6 měsíců byl počet MMD 2-2-4-1-4-4. V rámci studie byla zjišťována tvorba neutralizačních protilátek proti fremanezumanu. Výsledky vyšetření byly negativní.

Další vývoj bez podávání fremanezumabu ukázal zvýšení výskytu migrenózních atak: 4-10-9-8! U této pacientky ale proběhlo úspěšně jednání o aplikaci „ze soucitu“ a v září 2019 byl podán fremanezumab 675 mg s.c. na 3 měsíce. Následně byl počet MMD redukován na 3-0-0-0! Pacientka je bez lokálních i systémových nežádoucích účinků a je naplánována další kontrola.

Závěr

CGRP je klíčový neuropeptid v patogenezi migrény. Na základě tohoto objevu byly vyvinuty protilátky proti CGRP nebo jeho receptoru, které prokázaly účinnost v profylaktické léčbě migrény. Fremanezumab významně snížil počet dní s migrénou v porovnání s placebem u pacientů s epizodickou i chronickou migrénou a také u pacientů, u nichž selhala léčba 2–4 předchozími profylaktickými přípravky. To dokládají i výsledky u českých pacientů zařazených do studií s HALO a FOCUS. Bezpečnost fremanezumabu je výborná, pacienti dobře snášejí s.c. aplikaci 225 mg 1× za měsíc i 3 injekce, tzn. 675 mg 1× za 3 měsíce. V ČR je možné nasadit protilátky proti CGRP u dospělých pacientů s chronickou migrénou nebo s epizodickou migrénou (≥ 4 ataky/měsíc) po selhání z ≥ 2 tříd profylaktik. Účinnost léčby je nutné vyhodnotit po 3 měsících. Pokračovat v terapii lze jen při snížení počtu dní s migrénou za měsíc nejméně o 50 %. Pokud po počátečním efektu účinnost klesne, léčbu je třeba vysadit. Protilátky proti CGRP nelze užívat v těhotenství a při kojení. Řada pacientů s refrakterní migrénou, u nichž selhala dosavadní profylaktická léčba nyní čeká na stanovení úhrady protilátek proti CGRP ze zdravotního pojištění.

Připravila MUDr. Zuzana Zafarová, zdroj SOLEN

Literatura

1. Goadsby PJ, et al. ePoster 015 presented at the 13^th European Headache Congress, Athens, Greece; May 30–June 1, 2019.

2. Ferrari MD, Diener HC, Ning X, Galic M, Cohen JM, Yang R, Mueller M, Ahn AH, Schwartz YC, Grozinski-Wolff M, Janka L, Ashina M. Fremanezumab versus placebo for migraine prevention in patients with documented failure to up to four migraine preventive medication classes (FOCUS): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3b trial. Lancet. 2019 Sep 21; 394(10203): 1030-1040.

3. Lipton RB, Serrano D, Holland S, Fanning KM, Reed ML, Buse DC. Barriers to the diagnosis and treatment of migraine: effects of sex, income, and headachefeatures. Headache. 2013 Jan; 53(1): 81-92.

4. Sacco S, Bendtsen L, Ashina M, et al. European headache federation guideline on the use of monoclonal antibodies acting on the calcitonin gene related peptide or its receptor for migraine prevention. J Headache Pain. 2019; 20(1): 6.

5.American Headache Society. The American Headache Society Position Statement On Integrating New Migraine Treatments Into Clinical Practise. Headache 2019; 59(1): 1-18.