A J O V Y

Chronická migréna postihuje více než 2 % populace, uvedl profesor Diener v úvodu své prezentace. Je velmi důležité předejít chronifikaci původně epizodické migrény správnou a včasnou léčbou a vyhnout se tak nadužívání analgetik.¹ 

Rizikové faktory, které přispívají ke vzniku obtížně léčitelné migrény

K rizikovým faktorům chronifikace patří nadužívání nebo neúčinnost akutní analgetické medikace, obezita, psychiatrické komorbidity (jako jsou deprese a úzkost), stresující životní události, nadužívání kofeinu a chrápání. Je velmi obtížné pacienty s rizikovými faktory identifikovat a začít u nich co nejdříve s preventivní léčbou.

Monoklonální protilátky proti CGRP pro prevenci migrény

Podle doporučení European Headache Federation (EHF) mají být nabídnuty anti-CGRP monoklonální protilátky pacientům s epizodickou nebo chronickou migrénou, u nichž selhaly alespoň dvě předchozí preventivní léčby, respektive nemohou užívat jinou preventivní terapii pro komorbidity, nežádoucí účinky a nedostatečnou compliance.

V současnosti jsou v EU dostupné tři monoklonální protilátky cílené proti CGRP (calcitonin gene-related peptide) – fremanezumab, erenumab a galcanezumab. Čtvrtou monoklonální protilátkou je eptinezumab, který čeká na schválení pro EU. Charakteristiky jednotlivých monoklonálních protilátek shrnuje tabulka 1.

Tab. 1 Monoklonální protilátky zaměřené anti-CGRP k profylaxi migrény  

Podle SPC jednotlivých přípravků

IgG – imunoglobulin G; CGRP – calcitonin gene-related peptide

Účinnost anti-CGRP léčivých přípravků u migrény s neadekvátní odpovědí na předchozí preventivní léčbu

Fremanezumab

Studie FOCUS, jejíž výsledky byly uveřejněny v časopise Lancet, sledovala pacienty (ve věku od 18 do 70 let) s epizodickou (EM) a chronickou migrénou (CM), u nichž selhaly dva až čtyři předchozí profylaktické léky (z různých skupin), a to pro nedostatečnou účinnost (bez odpovědi po třech měsících léčby) nebo pro nesnášenlivost, respektive pro existující kontraindikace (například valproát u žen v plodném věku).

Primárním cílem byla změna od výchozí hodnoty v 12. týdnu v průměrném počtu dní s migrénou (graf 1).

Sekundárními cíli pak byly: poměr pacientů, u nichž došlo k 50% redukci v průměrném měsíčním počtu dní s migrénou za 4 a 12 týdnů (graf 2) a podíl pacientů s minimálně 50% redukcí počtu dní s migrénou po předchozím selhání 2–4 preventivních léků (graf 3).

EM – epizodická migréna; CM – chronická migréna

Výsledky svědčí o setrvalém účinku fremanezumabu v čase.⁴

LP – léčivý přípravek

Z grafu je patrný trend snižování významu placeba se stoupajícím počtem tříd perorálních přípravků, které v prevenci selhaly, a do jisté míry se snížilo i očekávání účinnosti u fremanezumabu v závislosti na počtu předchozích neúčinných/selhávajících terapií.

Erenumab

Studie LIBERTY⁶ sledovala pacienty (ve věku 18–65 let) s epizodickou migrénou se dvěma až čtyřmi neúspěšnými preventivními přípravky (tj. bez efektu po dobu 2–3 měsíců léčby) léčené erenumabem. Primárním cílem byl podíl pacientů dosahujících alespoň 50% redukce počtu dní s migrénou za 9–12 týdnů; tohoto cíle dosáhlo 30 % nemocných ze skupiny s léčbou erenumabem a 14 % nemocných ze skupiny s placebem. Sekundárním cílem byla změna od výchozí hodnoty v měsíčním počtu dní s migrénou (–1,8 dne, placebo –0,2 dne).

Galcanezumab

Studie CONQUER sledovala účinky galcanezumabu u pacientů s epizodickou a chronickou migrénou, kteří měli za měsíc minimálně čtyři dny s migrénou a alespoň jeden den v měsíci bez bolesti po dobu posledních tří měsíců. Podmínkou vstupu do studie byly 2–4 předchozí neúspěšné preventivní léčby. Primárním cílem byla průměrná změna od výchozí hodnoty v měsíčním počtu dní s migrénou po tříměsíční léčbě galcanezumabem. Galcanezumab redukoval počet dní s migrénou v průměru o 4,1 dne (placebo o jeden den; p < 0,0001).

Sekundárním cílem byl podíl počtu nemocných s ≥ 50% redukcí počtu dní s migrénou: v případě EM to bylo 41,8 %, CM u 32 % nemocných.

Tabulka 2 shrnuje charakteristiky a výsledky vybraných klinických studií.

Tab. 2 Charakteristika a výsledky studií s anti-CGRP přípravky

CGRP – calcitonin gene-related peptide; EM – epizodická migréna; CM – chronická migréna

Tyto údaje nemohou být základem jakéhokoliv přímého porovnání, protože nebyly provedeny srovnávací studie.

Klinická data anti-CGRP přípravků u pacientů s migrénou a nadužíváním medikace

Podle EHF se mají pacientům s MOH nabídnout nejprve anti-CGRP monoklonální protilátky a následně se doporučuje snižovat a vysazovat akutní medikaci.

Vliv fremanezumabu na MOH – post hoc analýza studií HALO a FOCUS

CM – chronická migréna; MOH – migréna z nadužívání medikace (medication overuse headache)

Podle subanalýzy studie HALO je redukce počtu dní s bolestí hlavy srovnatelná u pacientů s nadužíváním medikace (MO) i bez MO: fremanezumab ve čtvrtletní/měsíční aplikaci dosahuje ve 12. týdnu léčby 50% redukce počtu dní s bolestí hlavy u 41 %/42 % pacientů bez MO, u nemocných s MO v 35 %/39 %.

Nadužívání medikace se zbavilo 55 % pacientů léčených fremanezumabem ve čtvrtletní aplikaci a 61 % při měsíční aplikaci (u placeba to bylo 46 %). Ve 12. týdnu léčby došlo k redukci počtu dní s akutní medikací o 9,0 dne, resp. 8,9 dne.

V analýze studie FOCUS se prokázalo, že fremanezumab snižuje průměrný počet dní s migrénou i u pacientů s MO a po selhání 2–4 preventivních léků o 3,7 dne, resp. 4,7 dne, na rozdíl od placeba (0 dní) ve 4. týdnu od první aplikace. Za 12 týdnů činila redukce počtu dní u fremanezumabu 3,2 dne, resp. 4,6 dne (u placeba 0,5 dne).

Erenumab a galcanezumab

Efekt erenumabu u CM a MO ověřila randomizovaná, dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná studie se 667 pacienty. U nemocných bez MO snížil erenumab počet dní s migrénou za měsíc průměrně o 6,7 dne (placebo o 4,7 dne) a u nemocných s MO došlo k redukci o 6,6 dne (u placeba o 4,6 dne). Zajímavé je, že efekt na redukci počtu dní se specifickou léčbou migrény u pacientů s MO nebyl závislý na dávce erenumabu a podobné výsledky vykazovalo dávkování 70 mg erenumabu měsíčně jako 140 mg (po třech měsících léčby). Stejně tak podíl pacientů s 50% redukcí počtu dní s migrénou v měsíci byl u obou dávkování téměř totožný (36 %, resp. 35 %).

Post hoc analýzy byly provedeny také u galcanezumabu (studie EVOLVE-1 & 2, REGAIN). Studie prokázaly efekt léčby i u této obtížně léčitelné skupiny pacientů s MO. U nemocných s EM došlo průměrně k redukci počtu dní s migrénou o 6,26 dne (120 mg měsíčně) a o 5,77 dne (240 mg měsíčně). U CM bylo pozorováno snížení počtu dní o 4,76 dne, resp. o 4,51 dne. Galcanezumab taktéž snižoval podíl nemocných s MO.

Výrazným benefitem monoklonálních protilátek zaměřených proti CGRP je vynikající bezpečnostní profil a nízký výskyt nežádoucích účinků (ve 2–5 %) 

Tipy a triky profesora Dienera

Na závěr přidal profesor Diener zkušenosti ze své praxe, poznatky kolegů a nedávno publikovaná real world data (RWD).

• Za nejprůkaznější důkaz účinnosti považuje profesor Diener podíl pacientů s 50% redukcí počtu dní migrény v měsíci. Alternativou je průměrná redukce počtu dní v měsíci. Důležité je sdělení pacienta, zda u něj léčba funguje.
• Efekt léčby je optimální hodnotit nejdříve po třech měsících léčby. U většiny nemocných se efekt projeví již v prvních čtyřech týdnech, ale u některých je nutné čekat déle.
• Podle kolegů prof. Dienera se pohybuje podíl pacientů s dosaženou 50% redukcí počtu dní s migrénou mezi 60–70 % (RWD), což svědčí o velmi vysoké účinnosti monoklonálních protilátek proti CGRP.
• Za neúčinnou lze monoklonální protilátku u konkrétního pacienta prohlásit ne dříve než po třech měsících léčby. Bohužel neexistuje jednoduchý prediktivní marker, který by naznačoval, zda bude efekt léčby dostatečný. Pravděpodobně půjde o genetický podklad neúčinnosti.
• Kdy léčbu ukončit? Pokud je po 12 měsících dosaženo nízké frekvence migrenózních záchvatů, můžeme se pokusit léčbu ukončit. Pokud dojde k návratu k původnímu stavu před léčbou, pak je namístě s léčbou začít znovu.
• Anti-CGRP monokolonální protilátky lze kombinovat s tradiční preventivní léčbou, tyto lékové třídy neinteragují a nesnižují svou účinnost.
• Diskutovanou otázkou je možná interakce nových gepantů s monoklonálními protilátkami, ale předběžná data naznačují, že půjde o bezpečnou kombinaci.
• Eskalace na vyšší dávku (je-li dostupná) může být u suboptimální odpovědi přínosem. Je možné i zkusit použít monoklonální protilátku, která cílí na jinou strukturu (receptor vs. ligand), pokud je zvolená alternativa neúčinná (RWD).
• Při volbě měsíčního vs. čtvrtletního dávkovacího schématu je pro pacienta tříměsíční injekce opravdu pohodlnější.
• Nejčastějším důvodem k ukončení léčby u erenumabu je obstipace (objeví se u 20 %), proto je dobré tomuto příznaku věnovat pozornost, chceme-li erenumab doporučit.

Potěšitelná podle profesora Dienera je skutečnost, že každým dnem přibývá jak zkušeností, tak vědeckých poznatků o terapii pacientů s obtížně léčitelnou migrénou.

AJO-CZ-00092