A J O V Y

Současný a budoucí přístup k prevenci migrény

 ● I migréna s nízkou frekvencí atak je spojena se značnou socioekonomickou zátěží.¹ Poddiagnostikovanost, nedostatečná léčba a nekvalitní péče jsou hlavními problémy, které brání dosažení lepších klinických výsledků.^2,3

 ● Účinná preventivní léčba anti-CGRP monoklonálními protilátkami (mAbs) může kromě snížení frekvence migrenózních atak vést též ke snížení intenzity bolesti, trvání ataky, průvodních symptomů a k omezení užívání akutní medikace.^4–9

 ● Dlouhodobá data potvrzují trvalou účinnost anti-CGRP mAbs, a to jak při čtvrtletním, tak při měsíčním dávkovacím schématu.^10,11 Pacienti dlouhodobě užívající fremanezumab dávají přednost čtvrtletnímu dávkování.¹²

 ● Data z reálné praxe potvrzují účinnost a bezpečnost anti-CGRP mAbs a vyšší míru léčebných odpovědí oproti klinickým studiím.^13–18 Poskytují také určité prediktory léčebné odpovědi, např. alodynie.¹⁹

Migréna v roce 2021

Předsedající sympoziu profesor Zaza Katsarava (Christian Hospital Unna & University v Essenu-Duisburgu, Německo) zahájil sympozium upozorněním, že migréna je celosvětově na druhém místě mezi příčinami disability (ale první u mladých žen).²⁰ Dokonce i migréna s nízkou četností atak je spojena s významnou socioekonomickou zátěží.

Migréna by měla být adekvátně léčena, ale ztížený přístup k odborníkům, nedostatečná diagnostika a léčba, stejně jako nadměrné užívání akutní medikace představují hlavní překážky k dosažení dobrých klinických výsledků.² Méně než jeden ze čtyř pacientů vyhledá odborníka a dostane triptany nebo preventivní léčbu.³ Navíc v pandemii COVID-19 byl zaznamenán proměnlivý dopad lockdownu na průběh migrény.^21–23 Podle jedné studie přibližně polovina neurologických oddělení uvedla negativní dopad na standard péče.²⁴ Jsou k dispozici preventivní léky, včetně několika monoklonálních protilátek, které cílí na calcitonin gene related peptide (CGRP).

Jak zajistit účinnou preventivní léčbu správným pacientům? To byly klíčové otázky k zodpovězení na tomto sympoziu.

Přehodnocení cílů preventivní léčby v éře CGRP

Profesor Hans-Christoph Diener (University Duisburg-Essen, Německo) se zamýšlel nad cíli preventivní léčby migrény a jejich dosažitelností prostřednictvím anti-CGRP mAbs. Například bylo prokázáno, že fremanezumab i galcanezumab snižují tíži bolesti hlavy ve srovnání s placebem a fremanezumab též snižuje dobu trvání záchvatu migrény.^4,5 Kromě toho byl pozorován významný ústup příznaků, jako jsou fotofobie, fonofobie, nauzea a zvracení, při aplikaci fremanezumabu oproti placebu u pacientů s obtížně léčitelnou migrénou (neadekvátní odpověď na 2–4 předchozí třídy preventivních léků).⁶ Jedním z velmi důležitých cílů je omezení akutní medikace, protože téměř čtvrtina jedinců s chronickou migrénou užívá akutní medikaci každý den.²⁵ Přitom je její nadužívání spojeno s horšími klinickými výsledky a se zvýšenou ekonomickou zátěží.^26–28 Bylo prokázáno, že léčba fremanezumabem snižuje nadužívání léků již po čtyřech týdnech aplikace u obtížně léčitelné migrény.⁷ Erenumab prokázal trvalé snížení nadužívání akutní medikace po dobu až jednoho roku.⁸ Více než 50 % pacientů s chronickou migrénou a nadužíváním medikace na začátku léčby se během 12 týdnů léčby fremanezumabem obešlo bez akutní medikace.⁹

Nejdůležitějším důsledkem moderní preventivní léčby je omezení akutní medikace, zabránění přechodu z epizodické do chronické migrény a vzniku bolestí hlavy z nadužívání medikace.

Dlouhodobé užívání anti-CGRP mAbs: co víme?

Profesorka Dagny Holle-Lee (West German Headache Centre & University Hospital Essen, Německo) uvedla, že dlouhodobá účinnost a bezpečnost anti-CGRP mAbs byla ověřena v klinických studiích. Nedávno uveřejněná dlouhodobá data (až po dobu 15 měsíců sledování) prokazují trvalou účinnost fremanezumabu ve čtvrtletních i měsíčních dávkovacích schématech.¹⁰ Z dlouhodobého bezpečnostního profilu anti-CGPR mAbs vyplývá, že kardiovaskulární nežádoucí účinky nebyly časté a krevní tlak byl stabilní po dobu 12 měsíců léčby fremanezumabem.²⁹ Produkce protilátek proti všem anti-CGRP mAbs byla ve studiích velmi nízká a nežádoucí účinky související s imunogenicitou se zdají být raritními. Významná byla spokojenost pacientů s léčbou, což pozitivně ovlivnilo adherenci. Pacienti oceňují možnost volby měsíční nebo čtvrtletní aplikace.^12,31 Přestože pacienti s dlouhodobými zkušenostmi s fremanezumabem uvádějí vysokou spokojenost s oběma možnostmi dávkování, 69 % z nich dalo přednost čtvrtletnímu schématu.¹²

Většina pacientů dává přednost čtvrtletnímu schématu aplikace.

Pohled do budoucnosti: co můžeme očekávat od anti-CGRP mAbs?

Profesor Piero Barbanti (University & IRCCS San Raffaele, Řím, Itálie) se domnívá, že odpověď na tuto otázku spočívá v důkazech z reálné praxe, v níž je složení pacientů samozřejmě různorodější než v klinických studiích. Retrospektivní přehled z USA dokumentoval 72% snížení počtu dní s migrénou po dobu šesti měsíců u pacientů s chronickou i epizodickou migrénou léčenou fremanezumabem.¹¹ Navíc prof. Barbanti zdůraznil, že u 50 % pacientů léčených fremanezumabem, erenumabem a galcanezumabem je v italských studiích reálné praxe míra odpovědi vyšší než v klinických studiích (56–78 % oproti 30–42 %, v průběhu tří měsíců).^25–30 Tyto studie rovněž prokazují bezpečnost a tolerabilitu anti-CGRP mAbs v reálném praxi.^13–18

Dále profesor Barbanti popsal potenciální prediktory odpovědi ze studií reálné praxe, například přítomnost alodynie, odpovědi na triptany a unilaterální bolest.^19,17,32 Závěrem se zabýval důkazy o tom, jak dlouho má léčba anti-CGRP mAbs trvat. V analýze podskupin dlouhodobé studie fáze III HALO až 50 % pacientů s počáteční neadekvátní odpovědí (< 25% snížení počtu dnů v měsíci s migrénou ve 3. měsíci) pokračovalo v léčbě fremanezumabem do dosažení klinicky významné odpovědi (až 15 měsíců).³³ Analýza registru navíc ukázala, že u více než 50 % pacientů došlo po ukončení léčby erenumabem k časnému zhoršení onemocnění.³⁴

Profesor Barbanti považuje za minimální dobu léčby 12 měsíců a navrhl, aby se neurologové poučili ze zkušeností psychiatrů. Stejně jako úzkost lze migrénu považovat za neurolimbickou poruchu a většina odborníků doporučuje, aby farmakoterapie úzkostných poruch pokračovala po dobu 12 měsíců.³⁵

V klinické praxi musíme najít odpověď na několik důležitých otázek.

Klíčové postřehy z Q&A zaměřené na klinickou praxi

• V odpovědi na otázku týkající se volby přípravku při zahájení preventivní léčby profesor Diener poznamenal, že přístup k anti-CGRP mAbs je v některých zemích stále (z ekonomických důvodů) velmi limitující. Například v Německu musejí pacienti selhat na pěti jiných preventivních opatřeních, než jim bude předepsána léčba anti-CGRP mAb.
• Profesorka Holle-Lee odpověděla na dotaz týkající se pokračování léčby, pokud má pacient pouze částečnou odpověď. Zdůraznila význam kvality života – pokud se pacient cítí lépe, stojí za to pokračovat.
• Na otázku ohledně maximální doby trvání léčby anti-CGRP profesor Barbanti zopakoval, že se to řídí místními regulacemi, ale on se zastává názor léčit co nejdéle.
• Panel odborníků se shodl na tom, že téměř u všech pacientů se po návratu příznaků má obnovit léčba. Profesor Barbanti uvedl, že je nutné léčbu znovu zahájit, když frekvence atak dosáhne 8 dní s migrénou v měsíci.
• Na otázku týkající se switche mAbs profesorka Holle-Lee uvedla, že se některým parciálním respondérům daří lépe při léčbě jinou mAb, ale není pravděpodobné, že při léčebném neúspěchu při podávání první mAb bude další výrazně úspěšnější.
• Při diskusi o konkomitantní medikaci profesorka Holle-Lee doporučila zvážit kombinovanou léčbu s onabotulinumtoxinem A, pokud je v povolena. Profesor Barbanti potvrdil, že neexistují žádné vědecké důvody ani pravidla, která by zabránila současnému užívání jiných terapeutických mAb, např. pro roztroušenou sklerózu.

Literatura

1. Seddik AH, et al. Cephalalgia 2020;40:1551–1560. 2. Buse DC, et al. Abstract presented at AAN 2021:S15.004. 3. Katsarava Z, et al. J Headache Pain 2018;19:10. 4. Ashina M, et al. Presented at AAN 2021:P10.021. 5. Ament M, et al. J Headache Pain 2021:22:6. 6. Mechtler L, et al. Presented at AAN 2020:P6.007. 7. Newman L, et al. Presented at IHC 2019;ICH-PO-172. 8. Tepper S, et al. Presented at AAN 2020:P2.006. 9. Silberstein SD, et al. Presented at AAN 2019; P1.10-026. 10. Blumenfeld AM, et al. Headache 2020;60:2431–2443. 11. Cohen JM, et al. Presented at AAN 2021: P10.031. 12. Buse DC, et al. J Headache Pain 2020;21:109. 13. Ferrari MD, et al. Lancet 2019;394:1030–1040. 14. Reuter U, et al. Lancet 2018;392:2280–2287. 15. Mulleners WM, et al. Lancet Neurol 2020;19:814–825. 16. Barbanti P, et al. Manuscript in preparation, 2021. 17. Barbanti P, et al. Headache 2021;61:363–372. 18. Vernieri F, et al. Neurol Sci 2020;41:487–478. 19. Barbanti P, et al. Headache 2021; Online ahead of print. 20. Steiner TJ, et al. J Headache Pain 2020;21:137. 21. Delussi M, et al. Front Neurol 2020;11:597881. 22. Verhagen IE, et al. Cephalalgia 2021;41:865–870. 23. Gonzales-Martinez A, et al. Pain Med 2021; Online ahead of print. 24. Kristoffersen ES, et al. J Headache Pain 2020;21:128. 25. Kristoffersen ES, Lundqvist C. Ther Adv Drug Saf 2014;5:87–99. 26. Schwedt TJ, et al. J Headache Pain 2018;19:38. 27. Ford JH, et al. J Medical Economics 2019;22:849–858. 28. Benz T, et al. Medicine 2017;96:e8493. 29. Goadsby PJ, et al. Neurology 2020;95:e2487–2499. 30. Cohen J, et al. J Headache Pain 2021;22:3. 31. Cowan R, et al. J Headache Pain 2019;20:50. 32. Frattale I, et al. J Headache Pain 2021;22:1. 33. Silberstein S, et al. Presented at AAN 2021:P10.023. 34. De Matteis E, et al. Neurol Sci 2021; In press. 35. Barbanti P, et al. Headache 2020;60:2103–2114. 36. Maizels M, et al. Headache 2012;52:1553–1565. 37. Craske MG, Stein MB. Lancet 2016;288:3048–3059.