A J O V Y

Brno hostilo ve dnech 9.–11. dubna 2026 již XVI. sympozium o léčbě bolesti s mezinárodní účastí. Odborné garance se ujali MUDr. Tomáš Nežádal, Ph.D., předseda Sekce pro diagnostiku a léčbu bolestí hlavy ČNS (Czech Headache Society), a doc. MUDr. Tomáš Gabrhelík, Ph.D., předseda Společnosti pro studium a léčbu bolesti. Sympozium společnosti Teva zaměřilo svoji pozornost na profylaktickou terapii migrény.

Profesor Piero Barbanti (San Raffaele University, Řím) na úvod své přednášky „Raising the bar in migraine prophylaxis“ ocenil velký počet center pro bolest hlavy v České republice, kvalitu péče i zapojení českých odborníků do klinického výzkumu v této oblasti. Kriticky zhodnotil profylaktickou léčbu migrény v minulosti s téměř až zoufalou potřebou nových, lepších léčiv. Konvenční léčba, jejímiž hlavními zástupci byly tricyklická antidepresiva, antikonvulzivně působící látky, betablokátory, blokátory kalciového kanálu a sartany, se vyznačovala nanejvýš střední účinností a vysokou frekvencí nežádoucích účinků [1]. K posunu přispěl objev CGRP (calcitonin gene‑related peptide), který je klíčovým hráčem v patofyziologii migrény. Jeho působení v periferním i centrálním nervovém systému poskytlo základ pro terapeutické cílení (modulaci signalizace CGRP) u migrény [2,3]. Do klinické praxe se postupně dostaly nové lékové skupiny – monoklonální protilátky (mAbs) proti CGRP nebo jeho receptoru a gepanty. V praxi nyní vyvstává otázka, kterou molekulu použít.

Přednášející v přehledu porovnal dostupná anti‑CGRP léčiva (tab. 1). Eptinezumab se jako jediný podává intravenózně (i.v.), erenumab představuje jedinou humánní mAb a cílí na receptor pro CGRP, fremanezumab umožňuje dvojí režim aplikace a galkanezumab má jako jediný nasycovací dávku. Gepanty cílí rovněž na receptor pro CGRP, podávají se perorálně, a to denně nebo obden.

Profesor Barbanti také zdůraznil rozdíly ve farmakokinetice (tab. 2). Eptinezumab aplikovaný i.v. se vyznačuje velmi krátkým časem do dosažení maximální plazmatické koncentrace. Všechny mAbs jsou v důsledku eliminace prostřednictvím retikuloendotelového systému bezproblémové z hlediska onemocnění/funkce jater a ledvin, naproti tomu gepanty podléhají jaterní metabolizaci přes cytochrom P450, je zde tedy určité riziko lékových interakcí.

Zvýšili jsme tedy laťku v terapii migrény? Profesor Barbanti shrnul nepopiratelná fakta: od nespecifické terapie jsme se posunuli k léčbě specifické, z hlediska místa účinku od centrálního k perifernímu, účinnost léčby je velmi dobrá, s krátkou latencí a v případě injekčních přípravků s nízkou frekvencí dávkování, není potřeba postupná titrace dávky, léčba se vyznačuje velmi dobrou bezpečností, snášenlivostí i adherencí a má pouze málo kontraindikací.

Přednášející se dále zaměřil na rozdíly mezi jednotlivými léčivy. Všechny anti‑CGRP mAbs jsou účinné, ale dle dalších zjištění se mAbs cílící na ligand jeví být účinnějšími než mAbs cílící na receptor. Důkazy poskytla například síťová metaanalýza, která sledovala pacienty s 2–4 předchozími léčebnými selháními a porovnávala účinnost různých mAbs [4]. Nejde o přímé (head‑to‑head) srovnání, nicméně výsledky analýzy demonstrují, že mAbs cílící na ligand mají potenciál dosahovat většího poklesu počtu dnů s migrénou v měsíci (monthly migraine days, MMD) (průměrný rozdíl [mean difference, MD] –1,55, 95% věrohodný interval [credible interval, CrI] –2,43 až –0,44) a vyšší míry odpovědi alespoň o 50 % (poměr rizik [risk ratio, RR] 1,52, 95% CrI 1,04 až 2,21).

Výbornou účinnost i rozdíly mezi jednotlivými léčivy předkládají vedle randomizovaných klinických studií (randomized clinical trials, RCT) také data z klinické praxe (tzv. real‑world evidence, RWE), kde anti‑CGRP terapie vykazuje oproti studiím mnohem vyšší účinnost, (graf 1) [5–15]. Profesor Barbanti vyzdvihl evidenci vysoké účinnosti fremanezumabu a galkanezumabu i rozdíl oproti erenumabu, který cílí na CGRP receptor, z reálné klinické praxe. Podobné výsledky byly zaznamenány také v případě ≥ 75% odpovědi (tzv. super­res­pon­dé­rů) na léčbu.

Observační studie autorů Schiano di Cola a kol. [16] z reálné praxe, která si dala za cíl porovnat mAbs proti CGRP (galkanezumab, fremanezumab, eptinezumab) a mAb proti receptoru pro CGRP (erenumab), ukázala, že ve třetím a šestém měsíci byly výsledky léčby srovnatelné, nicméně ve skupině s mAbs, které cílí na ligand, byl zjištěn významně vyšší podíl superrespondérů při podobném celkovém procentu respondérů [17]. Vyšší účinnost anti‑CGRP mAbs demonstroval profesor Barbanti dále na výsledcích studií EARLY [9], GARLIT [10] a FRIEND2 [17] v reálné klinické praxi (tab. 3). Přednášející připomněl, že efekt všech mAbs je příznivý, ale je dobré znát rozdíly.

Jaká další zjištění přinesla RWE? Častou komorbiditou migrény jsou úzkost a deprese; důkazy hodnotící účinnost preventivní léčby migrény u pacientů s psychiatrickými komorbiditami jsou však omezené. Práce Liptona a kol. [18] sledovala z tohoto pohledu terapii fremanezumabem. Jednalo o první placebem kontrolovanou, randomizovanou klinickou studii speciálně navrženou k posouzení pacientů s migrénou a komorbidní depresivní poruchou, která prokázala významné zmírnění migrenózních a současně depresivních symptomů jediným farmakologickým zásahem. Zařazeni byli pacienti s epizodickou i chronickou migrénou a anamnézou závažné depresivní poruchy po dobu 12 měsíců nebo déle před screeningem a s aktivními příznaky deprese v době screeningu.

K porovnání snášenlivosti anti‑CGRP mAbs prezentoval profesor Barbanti studii z reálné praxe autorů Sun a kol., kteří využili data ze systému hlášení nežádoucích účinků amerického Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (Food and Drug Administration, FDA) [19]. Z databáze FAERS byly vytěženy všechny záznamy nežádoucích příhod u erenumabu, galkanezumabu, fremanezumabu a eptinezumabu z období od prvního čtvrtletí roku 2018 do prvního čtvrtletí 2023. Celkem bylo získáno 38 515 hlášení o erenumabu, 19 485 hlášení o galkanezumabu, 5 332 hlášení o fremanezumabu a 2 460 hlášení o eptinezumabu, většinou ­z druhého až třetího roku po uvedení na trh. Mezi časté nežádoucí účinky erenumabu patřily zácpa (17,93 %), bolest v místě injekce (14,08 %) a alopecie (7,23 %). Nežádoucí účinky, které se vyskytovaly častěji u galkanezumabu, zahrnovaly výraznou bolest v místě injekce (24,37 %), erytém v místě injekce (5,35 %) a krvácení v místě injekce (4,97 %). Častými nežádoucími účinky souvisejícími s fremanezumabem byly bolest v místě injekce (13,10 %), erytém v místě injekce (7,02 %) a svědění v místě injekce (5,47 %). Únava (13,54 %), podráždění v krku (9,02 %) a svědění (8,20 %) byly nejčastějšími nežádoucími účinky eptinezumabu. Opět se nejedná o přímá srovnání, nicméně tato data mohou poskytnout určité vodítko pro volbu léčiva v klinické praxi.

Studie Songa a kol. [20] se zaměřila na hlášení nežádoucích příhod u gepantů. Z databáze byla zpracována hlášení od začátku roku 2020 do konce roku 2024. Identifikováno bylo celkem 7 766 hlášení u rimegepantu, 3 672 hlášení u atogepantu, 1 958 hlášení u ubrogepantu a 463 hlášení u zavegepantu. Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem u rimegepantu byly abnormální pocity (6,81 %), u atogepantu zácpa (16,09 %), v případě ubrogepantu únava (7,19 %) a u zavegepantu dysgeuzie (45,18 %). RWE dokládá vyšší míru zácpy u erenumabu a atogepantu, (obr. 1) [14,21–24]. Rovněž ve švédské studii byla zácpa významně častější u erenumabu (51,5 %) ve srovnání s fremanezumabem (4,2 %) a galkanezumabem (12,9 %), graf 2A [25]. Závěry naznačují potenciální souvislost mezi špatnou odpovědí na léčbu a zácpou. Jak ukazuje graf 2B, ve skupině se závažnou zácpou byl zaznamenán vyšší podíl non‑respondérů. Přednášející poukázal na výrazný rozdíl ve výskytu gastrointestinálních symptomů u atogepantu a fremanezumabu, tabulka 4 prezentuje data z reálné klinické praxe. Léčba fremanezumabem je při vysoké účinnosti u epizodické i chronické migrény asociována jen s nízkou frekvencí těchto obtíží.

Přednášející vysvětlil pravděpodobný mechanismus účinku vzniku zácpy související s blokádou receptoru pro CGRP. CGRP se totiž vedle receptoru pro CGRP váže též na strukturálně podobný amylinový receptor (AMY1R). Při blokádě CGRP zůstává receptor volný a omezuje se množství ligandu, naproti tomu při simultánní blokádě receptoru pro CGRP a AMY1R dochází k nerovnováze v signalizaci v gastrointestinálním traktu a k projevům zácpy.

Profesor Barbanti shrnul, že k dispozici máme účinné léky, pro personalizovanou volbu léku v klinické praxi je zároveň žádoucí znát případné rozdíly – v účinnosti, snášenlivosti a bezpečnosti. Anti‑CGRP terapie se vyznačuje rychlou a setrvalou účinností. Jde o selektivní a specifickou léčbu s optimálním poměrem účinnosti a snášenlivosti. Je efektivní napříč různými podtypy migrény (epizodická, chronická, bolest hlavy z nadužívání medikace – medication overuse headache, MOH) i v případě komorbidit (fremanezumab u deprese). Dle RWE dosahuje anti‑CGRP terapie vyšší účinnosti než v RCT; účinnost i snášenlivost mAbs jsou lepší u látek cílících na ligand než na receptor pro CGRP. Co se týče srovnání gepantů a mAbs, gepanty jsou užívány v terapii akutní i profylaktické, mají odlišný způsob metabolizace, podávají se perorálně, jejich snášenlivost je horší. Diskutovanými otázkami zůstávají speciální populace pacientů (mladší 18 let, starší 65 let, pacienti s fibromyalgií či kardiocerebrovaskulární anamnézou aj.), tzv. superrespondéři i absolutní non‑respondéři.

Přednášející v závěru prezentoval kazuistiku pacientky. Obézní žena, 40 let, trpí chronickou migrénou a velkou de­pre­siv­ní poruchou. Ataky migrény prožívá denně, trpí MOH (akutní terapie migrény: 25–30 tablet zolmitriptanu/měsíc, 18–31 tablet ibuprofenu 600 mg/měsíc). V anamnéze přítomno selhání deseti profylaktických terapií (gabapentin, topiramát, valproát, amitriptylin, acetazolamid, bisoprolol, propranolol, cinarizin, flunarizin, sertralin). Aktuálně užívá escitalopram v dávce 10 mg/den a jako preventivní léčbu migrény neinvazivní elektrickou supraorbitální neurostimulaci. Jakou léčbu u pacientky zvolit a proč?

Vybrána byla terapie erenumabem v dávce 140 mg subkutánně každých 28 dní po normalizaci hodnot tlaku (u pacientky zaznamenány kolísavé hodnoty diastolického tlaku). Erenumab je dle RCT i RWE efektivní v terapii chronické migrény s MOH a u pacientů po selhání léčby. Dále byla u pacientky zahájena terapie kandesartanem 16 mg/den a venlafaxinem 150 mg/den, pro jejich efekt v profylaxi migrény [26,27], a pacientka byla edukována ohledně nízkokalorické diety s cílem redukovat tělesnou hmotnost.

Při kontrole za tři měsíce se stav pacientky zlepšil. Tlak krve se normalizoval, nálada se vylepšila, tělesná hmotnost snížila o 7 kg. Frekvence migrén klesla z denní na 14/měsíc, došlo k poklesu užívání akutní analgetické medikace (zolmitriptan – 9 dní v měsíci), ke snížení závažnosti bolestí hlavy a migrény (skóre HIT‑6 58, skóre MIDAS 75). Pacientka trpí zácpou (pravděpodobně v návaznosti na léčbu erenumabem). Bylo proto rozhodnuto o změně terapie na fremanezumab 225 mg každých 30 dní. Frekvence migrén výrazně klesla na 6/měsíc, snížila se jejich intenzita (skóre HIT‑6 44, skóre MIDAS 30). V terapii kandesartanem a venlafaxinem bylo pokračováno ve stejných dávkách, pacientka byla edukována ohledně fyzické aktivity. Profesor Barbanti závěrem znovu zdůraznil personalizaci léčby dle potřeb a preferencí pacienta s využitím dostupných léčiv.

Redakčně zpracovala PharmDr. Kateřina Viktorová

Literatura

[1] Peer Tfelt‑Hansen P, Olesen J. Taking the Negative View of Current Migraine Treatments. CNS Drugs 2012; 26: 375–382.
[2] Russo AF, Hay DL. CGRP physiology, pharmacology, and therapeutic targets: migraine and beyond. Physiol Rev 2022; 103: 1565–1644.
[3] Edvinsson L, Haanes KA, Warfvinge K, Krause DN. CGRP as the target of new migraine therapies – successful translation from bench to clinic. Nat Rev Neurol 2018; 14: 338–350.
[4] Wang X, Wen D, He O, et al. Efficacy and safety of monoclonal antibody against calcitonin gene‑related peptide or its receptor for migraine patients with prior preventive treatment failure: a network meta‑analysis. J Headache Pain 2022; 23: 105.
[5] Reuter U, Goadsby PJ, Lanteri‑Minet M, et al. Efficacy and tolerability of erenumab in patients with episodic migraine in whom two‑to‑four previous preventive treatments were unsuccessful: a randomised, double‑blind, placebo‑controlled, phase 3b study. Lancet 2018; 392: 2280–2287.
[6] Ferrari MD, Diener HC, Ning X, et al. Fremanezumab versus placebo for migraine prevention in patients with documented failure to up to four migraine preventive medication classes (FOCUS): a randomised, double‑blind, placebo‑controlled, phase 3b trial. Lancet 2019; 394: 1030–1040.
[7] Mulleners WM, Kim BK, Láinez MJA, et al. Safety and efficacy of galcanezumab in patients for whom previous migraine preventive medication from two to four categories had failed (CONQUER): a multicentre, randomised, double‑blind, placebo‑controlled, phase 3b trial. Lancet Neurol 2020; 19: 814–825.
[8] Croop R, Lipton RB, Kudrow D, et al. Oral rimegepant for preventive treatment of migraine: a phase 2/3, randomised, double‑blind, placebo‑controlled trial. Lancet 2021; 397: 51–60.
[9] Barbanti P, Aurilia C, Egeo G, et al. Erenumab in the prevention of high‑frequency episodic and chronic migraine: Erenumab in Real Life in Italy (EARLY), the first Italian multicenter, prospective real‑life study. Headache 2021; 61: 363–372.
[10] Vernieri F, Altamura C, Brunelli N, et al. Galcanezumab for the prevention of high frequency episodic and chronic migraine in real life in Italy: a multicenter prospective cohort study (the GARLIT study). J Headache Pain 2021; 22: 35.
[11] Ashina M, Lanteri‑Minet M, Pozo‑Rosich P, et al. Safety and efficacy of eptinezumab for migraine prevention in patients with two‑to‑four previous preventive treatment failures (DELIVER): a multi‑arm, randomised, double‑blind, placebo‑controlled, phase 3b trial. Lancet Neurol 2022; 21: 597–607.
[12] Barbanti P, Goadsby PJ, Lambru G, et al. Effects of eptinezumab on self‑reported work productivity in adults with migraine and prior preventive treatment failure in the randomized, double‑blind, placebo‑controlled DELIVER study. J Headache Pain 2022; 23: 153.
[13] Tassorelli C, Nagy K, Pozo‑Rosich P, et al. Safety and efficacy of atogepant for the preventive treatment of episodic migraine in adults for whom conventional oral preventive treatments have failed (ELEVATE): a randomised, placebo‑controlled, phase 3b trial. Lancet Neurol 2024; 23: 382–392.
[14] Barbanti P, Orlando B, Egeo G, et al. Evaluating the Effectiveness, Tolerability, and Safety of Eptinezumab in High‑Frequency and Chronic Migraine in Real World: EMBRACE–The First Italian Multicenter, Prospective, Real‑Life Study. Brain Sci 2024; 14: 672.
[15] Barbanti P, Egeo G, Pistoia F, et al. GIANT: a prospective, multicenter, real‑world study on the effectiveness, safety, and tolerability of atogepant in migraine patients with multiple therapeutic failures. J Headache Pain 2025; 26: 122.
[16] Schiano di Cola F, Boichini M, Ceccardi G, et al. An observational study on monoclonal antibodies against calcitonin‑gene‑related peptide and its receptor. Eur J Neurol 2023; 30: 1764–1773.
[17] Barbanti P, Egeo G, Aurilia C, et al. Early and sustained efficacy of fremanezumab over 24‑weeks in migraine patients with multiple preventive treatment failures: the multicenter, prospective, real‑life FRIEND2 study. J Headache Pain 2023; 24: 30.
[18] Lipton RB, Campos VR, Arie ZR, et al. Fremanezumab for the Treatment of Patients With Migraine and Comorbid Major Depressive Disorder: The UNITE Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol 2025; 82: 560–569.
[19] Su W, Li Y, Xia B, et al. Adverse event reporting of four anti‑Calcitonin gene‑related peptide monoclonal antibodies for migraine prevention: a real‑world study based on the FDA adverse event reporting system. Front Pharmacol 2024; 14: 1257282.
[20] Song Q, Gao S, Tan Y. Adverse events associated with gepants: a pharmacovigilance analysis based on the FDA adverse event reporting system. J Headache Pain 2025; 26: 147.
[21] Barbanti P, Aurilia C, Cevoli S, et al. Long‑term (48 weeks) effectiveness, safety, and tolerability of erenumab in the prevention of high‑frequency episodic and chronic migraine in a real world: Results of the EARLY 2 study. Headache 2021; 61: 1351–1363.
[22] Vernieri F, Brunelli N, Marcosano M, et al. Maintenance of response and predictive factors of 1‑year GalcanezumAb treatment in real‑life migraine patients in Italy: The multicenter prospective cohort GARLIT study. Eur J Neurol 2023; 30: 224–234.
[23] Barbanti P, Egeo G, Proietti S, et al. Assessing the Long‑Term (48‑Week) Effectiveness, Safety, and Tolerability of Fremanezumab in Migraine in Real Life: Insights from the Multicenter, Prospective, FRIEND3 Study. Neurol Ther 2024; 13: 611–624.
[24] Vernieri F, Iannone LF, Castro FL, et al. Effectiveness and tolerability of atogepant in the prevention of migraine: A real life, prospective, multicentric study (the STAR study). Cephalalgia 2025; 45: 3331024251335927.
[25] Uzun S, Frejvall U, Petersson P, Sahin G. Constipation as a possible predictor of poor treatment response in chronic migraine: A retrospective study of anti‑calcitonin gene‑related peptide (anti‑CGRP) monoclonal antibodies and the impact of switching. Cephalalgia Rep 2024; 7: doi:10.1177/25158163241292307.
[26] Sánchez‑Rodriguez C, Sierra Á, Planchuelo‑Gómez Á, et al. Real world effectiveness and tolerability of candesartan in the treatment of migraine: a retrospective cohort study. Sci Rep 2021; 11: 3846.
[27] Bulut S, Berilgen MS, Baran A, et al. Venlafaxine versus amitriptyline in the prophylactic treatment of migraine: randomized, double‑blind, crossover study. Clin Neurol Neurosurg 2004; 107: 44–48.